吲哚类化合物、制备方法及其作为抗耐药菌药物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及化学和化合物医药用途领域，特别是一种含有吗I噪、氨基脈或阱酬的 吗I噪类化合物及其盐、制备方法和作为抗耐药菌药物的医药应用。
【背景技术】
[0002] 近年来，各种抗生素的不断开发上市和临床应用，特别是一些医疗机构和医疗人 员W及患者基于快速消除感染病患的要求下，大剂量和超量不正常的使用抗生素越来越严 重。运些现象，使得针对抗菌制剂的耐药菌也迅速发展进化:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)，对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)等的出现给临床抗菌和抗感染的治疗带 来了新的困扰。
[0003] 然而细菌等病原微生物感染一直是威胁人类健康的重要疾病之一。由于氣哇诺酬 类药物抗菌谱广，抗菌活性强，临床应用广泛，近年来，细菌对氣哇诺酬类药物的耐药现象 日益严，加之耐药菌的传播，迫使医药研究人员研究及医务人员急需开发和应用新型的药 物来克服运一日趋严峻耐药性的问题。其中金黄色葡萄球菌是最为常见的引发医源性和医 疗器具感染的细菌之一：例如新出现的MRSA等耐药突变菌株对现有的抗菌药物对极度耐 受;肺炎克雷菌和伯鲍曼不动杆菌是一种典型的医源性或条件致病菌，肺炎克雷菌可引起 肺炎和脑膜炎等疾病；伯鲍曼不动杆菌可引发菌血症、泌尿系感染、继发性脑膜炎、手术部 位感染和呼吸机相关性肺炎等。
[0004] 由于上述耐药菌的出现，使原本得到一定控制的常规感染性疾病变得日益严重， 并且已经引起临床和微生物学者的严重关注。当前新药开发进展缓慢，现有药物又不能治 疗耐药菌，进一步加剧了上述问题。新型结构的抗耐药菌的药物分子的开发是解决运一难 题的突破口。
【发明内容】
[0005] 本发明是为了解决上述问题而提出的，其提供了一种吗I噪类化合物及其盐、制备 方法和对应的该类化合物及其盐的医药用途和含有该类化合物及其盐的药物和消毒剂。发 明人经过大量实验证明该类化合物及其盐对MRSA (耐药金黄色葡萄球菌）、MDR K.F*neumonia(耐药肺炎克雷伯菌）、MDR A.Baumanii(耐药鲍曼不动杆菌)具有良好的抑菌 和杀菌活性。
[0006] 本发明提供的一种吗I噪类化合物，化学结构通式如下：
[0007]
[000引 其中，
[0009] X为亚甲基、幾基或横酷基；
[0010] Rl为氣、氯、漠、甲氧酷基、硝基或氨；
[0011] R2为甲氧酷基、（对甲氧酷基)苯基、（对=氣氧基)苯基、（对=氣基)苯基、（间甲氧 酷基)苯基、（间=氣氧基)苯基、（对氣间氯)苯基或氨。
[0012] 本发明提供的吗I噪类化合物，为了获得更好的抑菌和杀菌效果，其中的Ri优选为 对氯基、对漠基、对氣基、对甲氧酷基、对硝基苯甲基、间甲氧酷基、间硝基。
[0013] 本发明提供的吗I噪类化合物，为了获得更好的抑菌和杀菌效果，其中的R2优选为 5-甲氧酷基、6-甲氧酷基、5-(对甲氧酷基)苯基、5-(对=氣氧基)苯基、5-(对=氣基)苯基、 5-(间甲氧酷基)苯基、5-(间=氣氧基)苯基、5-(对氣间氯)苯基。
[0014] 本发明的提供的吗I噪类化合物，其对应的X，Ri、R2和和化合物序号如下表1，表2所 /J、- O
[001引表1通式I化合物
[001 Al [0
[0018]上述通式I吗I噪类化合物名称为：
[0019] 化合物对氯苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗隙)亚甲基]氨基脈；
[0020] 化合物2:2-[(1-对氣苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗隙)亚甲基]氨基脈；
[0021] 化合物3:2-[(1-对甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈；
[0022] 化合物4:2-[(1-间甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈；
[0023] 化合物5:2-[(1-对硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈；
[0024] 化合物6:2-[(1-间硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗隙)亚甲基]氨基脈；
[0025] 化合物7:2-[(1-对氯苯甲基-6-甲氧幾基-3-吗隙)亚甲基]氨基脈；
[0026] 化合物8:2-[(l-对氣苯甲基-6-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈；
[0027] 化合物9:2-[(1-对甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈； [002引化合物10:2-[(1-间甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈；
[0029] 化合物11对硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-吗隙)亚甲基]氨基脈；
[0030] 化合物12:2-[(1-间硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-吗隙)亚甲基]氨基脈；
[0031] 化合物13:2-[(1-苯甲酯基-5-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈；
[0032] 化合物14:2-[(1-苯甲酯基-6-甲氧幾基-3-吗隙)亚甲基]氨基脈；
[0033] 化合物15:2-[(1-苯横酷基-5-(4-甲氧幾基苯基)-3-吗隙)亚甲基]氨基脈；
[0034] 化合物16:2-[(1-苯横酷基-5-(3-甲氧幾基苯基)-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈；
[0035] 化合物17:2-[(1-苯横酷基-5-(4-S氣甲氧基苯基)-3-日引噪)亚甲基]氨基脈；
[0036] 化合物18:2-[(1-苯横酷基-5-(3-=氣甲氧基苯基)-3-日引噪)亚甲基]氨基脈；
[0037] 化合物19:2-[(1-苯横酷基-5-(4-S氣甲基苯基)-3-吗隙)亚甲基]氨基脈；
[0038] 化合物20:2-[(1-苯横酷基-5-(4-氣-3-氯苯基)-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈。
[0039] 表2通式I化合物
[0040]
[00411
[0042] 上述通式II吗I噪类化合物名称为：
[0043] 化合物21:1-对氯苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗I噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬；
[0044] 化合物22:1-对氣苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬；
[0045] 化合物23:1-对甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0046] 化合物24:1-间甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0047] 化合物25:1-对硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基） 阱酬；
[004引化合物26:1-间硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基） 阱酬；
[0049] 化合物27:1-对氯苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬；
[(K)加]化合物28:1-对氣苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬；
[0化1 ] 化合物29:1-对甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0化2] 化合物30:1-间甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0化3] 化合物31:1-对硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基） 阱酬；
[0054] 化合物32:1-间硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基） 阱酬；
[0055] 化合物33 :1-苯甲酯基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基）阱 酬；
[0化6] 化合物34:1-苯甲酯基-6-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4，5-二氨-IH-咪挫-2-基）阱 酬；
[0化7] 化合物35:1-苯横酷基-5-(4-甲氧幾基苯基)-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0化引化合物36:1-苯横酷基-5-(3-甲氧幾基苯基)-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0059] 化合物37:1-苯横酷基-5-(4-S氣甲氧基苯基）-3-吗I噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪 挫-2-基)阱酬；
[0060] 化合物38:1-苯横酷基-5-(3-S氣甲氧基苯基）-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪 挫-2-基)阱酬；
[0061 ] 化合物39:1-苯横酷基-5-(4-S氣甲基苯基)-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫- 2-基)阱酬；
[0062] 化合物40:1-苯横酷基-5-(4-氣-3-氯苯基)-3-吗I噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱酬。
[0063] 本发明还提供一种吗I噪类化合物的盐，其特征在于：
[0064] 所述盐为上述中任意一项的所述吗I噪类化合物同无机酸或有机酸反应所得的盐 (虹，IV).置结娩元责.
[00 化]
12345678 其中，HA为无机酸或部分酸性强的有机酸； 2 而X，化，化的定义同前所述即： 3
[006引 X为亚甲基、幾基或横酷基； 4 Rl为氣、氯、漠、甲氧酷基、硝基或氨； 5 R2为甲氧酷基、（对甲氧酷基)苯基、（对=氣氧基)苯基、（对=氣基)苯基、（间甲氧 酷基)苯基、（间=氣氧基)苯基、（对氣间氯)苯基或氨。 6 进一步的为了获得更好的抑菌和杀菌效果，其中的Ri优选为对氯基、对漠基、对氣 基、对甲氧酷基、对硝基苯甲基、间甲氧酷基、间硝基。 7 进一步的为了获得更好的抑菌和杀菌效果，其中的R2优选为5-甲氧酷基、6-甲氧 酷基、5-(对甲氧酷基)苯基、5-(对=氣氧基)苯基、5-(对=氣基)苯基、5-(间甲氧酷基)苯 基、5-(间=氣氧基)苯基、5-(对氣间氯)苯基。 8 进一步的为了制剂过程和使用效果，无机酸为硫酸、憐酸、盐酸、氨漠酸中的任意 一种，所述有机酸为横酸。
[0074]本发明的提供的吗I噪类化合物的盐，优选为盐酸盐或漠化氨盐，其对应的X，Ri、R2 和和化合物序号如下表3，表4所示。
[00巧]表3通式虹化合物
[0076]
_ 12345 上述通式虹吗I噪类化合物的盐名称为： 2 化合物41对氯苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈盐酸盐； 3 化合物42:2-[(1-对氣苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈盐酸盐； 4 化合物43 对甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗I噪）亚甲基]氨基脈盐酸 盐； 5 化合物44:2-[(1-间甲氧幾基苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗I噪）亚甲基]氨基脈盐酸 盐；
[0082] 化合物45:2-[(l-对硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈盐酸盐；
[0083] 化合物46:2-[(1-间硝基苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈盐酸盐；
[0084] 化合物47:2-[(1-对氯苯甲基-6-甲氧幾基-3-吗隙)亚甲基]氨基脈盐酸盐；
[0085] 化合物48:2-[(1-对氣苯甲基-6-甲氧幾基-3-日引噪)亚甲基]氨基脈盐酸盐；
[0086] 化合物49:2-[(1-对甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-吗I噪）亚甲基]氨基脈盐酸 盐；
[0087] 化合物50:2-[(1-间甲氧幾基苯甲基-6-甲氧幾基-3-吗I噪）亚甲基]氨基脈盐酸 盐；
[008引化合物51对硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-吗隙)亚甲基]氨基脈盐酸盐；
[0089] 化合物52:2-[(1-间硝基苯甲基-6-甲氧幾基-3-吗隙)亚甲基]氨基脈盐酸盐；
[0090] 化合物53:2-[(1-苯甲酯基-5-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈盐酸盐；
[0091] 化合物54:2-[(1-苯甲酯基-6-甲氧幾基-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈盐酸盐；
[0092] 化合物55:2-[(1-苯横酷基-5-(4-甲氧幾基苯基）-3-吗I噪）亚甲基]氨基脈盐酸 盐；
[0093] 化合物56:2-[(1-苯横酷基-5-(3-甲氧幾基苯基）-3-吗I噪）亚甲基]氨基脈盐酸 盐；
[0094] 化合物57:2-[(1-苯横酷基-5-(4-S氣甲氧基苯基)-3-吗隙)亚甲基]氨基脈盐酸 盐；
[00M]化合物58:2-[(1-苯横酷基-5-(3-S氣甲氧基苯基)-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈盐酸 盐；
[0096] 化合物59:2-[(1-苯横酷基-5-(4-S氣甲基苯基）-3-吗I噪）亚甲基]氨基脈盐酸 盐；
[0097] 化合物60:2-[(1-苯横酷基-5-(4-氣-3-氯苯基)-3-吗I噪)亚甲基]氨基脈盐酸盐。 [009引表4通式IV化合物
[0099]
[0100]
[0101 ]上述通式IV吗I噪类化合物的盐名称为：
[0102] 化合物61:1-对氯苯甲基-5-甲氧幾基-3-吗I噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬漠化氨盐；
[0103] 化合物62:1-对氣苯甲基-5-甲氧幾基-3-日引噪甲醒，（4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)阱 酬漠化氨