含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种衍生物及其制备方法与应用，具体设及一种含有色氨酸基本骨架 的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酷化酶抑制剂及其制备方法和应用，属于有机化合物合成 与医药应用技术领域。
【背景技术】
[0002] 组蛋白去乙酷化酶化DACs)是一类可W水解掉组蛋白或非组蛋白末端赖氨酸残基 上乙酷基的蛋白酶家族，可W使染色质形成一个转录抑制的状态。HDACs活性的异常与基因 的异常表达及包括癌症在内的多种人类疾病的发生发展有着密切的联系。抑制HDACs可W 恢复正常基因的表达，从而可W阻滞癌细胞的细胞周期，促进细胞分化及细胞调亡(Future Med化em. 2012，4，1439-1460)。因此，阻断皿ACs非正常去乙酷化作用的组蛋白去乙酷化酶 抑制剂化DACIs)作为潜在的有效的抗肿瘤药物便应运而生。
[0003] 目前，共18种人源皿ACs被发现，按其结构功能不同可W分为4类，class I类HDACs 包括皿AC l，2,3,8;class n 类HDACs包括class Ea化DAC 4,5,7,9)和class nKHDAC 6 和10);class IV类HDACs包括HDACll;class 虹类HDACs包括sbtuins 1-7。其中I、n、IV类 HDACs为Zn2+依赖性的组蛋白去乙酷化酶，虹类HDACs为NA护依赖性组蛋白去乙酷化酶。利用 基因敲除、转移和RNAi技术，哺乳动物中不同的HDACs亚型的生物学功能逐步被解析出来， 尽管HDACs各个亚型在细胞中具体的生物功能目前还没有被完全解释清楚。在小鼠体内敲 除皿ACl基因导致了增殖缺陷和发育迟缓;HDAC2在小鼠围产期与屯、脏的形态生成有关； HDAC3被报道与细胞有丝分裂和干扰素的表达调节有关;在正常的人组织中，HDAC8的表达 与肌细胞的伸缩能力有关;与class I类HDACs有所不同，class Ea HDACs的表达具有组织 特异性，并且与一系列的细胞转导通路有关;class Eb HDAC6掌控着微管蛋白和热休克蛋 白90的乙酷化水平。上述信息显示出HDACs的每种亚型在正常细胞中都有自己独一无二的 功能，因此广谱的HDACI普遍会显现出明显的毒副作用(Oncogene. 2007，26,5541-5552)。例 如，HDACI帕比司他化册589)在临床I期针对皮肤T细胞淋己瘤的研究中导致了血小板减少、 屯、房颤动、眼涨、嗜中性粒细胞减少症和贫血等严重的副作用(Curr Drug Targets. 2014， 15,622-6%)。因此，越来越多的视线开始关注发展针对某一亚族甚至某一亚型的选择性 HDACIs，W求减少不良反应，提高治疗的耐受性。目前，绝大多数临床上的选择性HDACIs都 是Class I选择性的，运些选择性抑制剂大多数都是W邻苯二胺为馨合基团。另外，有研究 证实，在邻苯二胺馨合基团裸露氨基的对位引入芳环或芳杂环的结构可W得到HDAC1/2双 选择性抑制剂，在裸露氨基的间位引入F原子则可W得到HDAC3选择性的抑制剂。
[0004] 现有技术中的化合物是W异径目亏酸为馨合基团的，选择性较差，因此我们将现有 化合物做出相应的结构修饰，主要是馨合基团的变化，W得到选择性更高的化合物。本发 明的化合物均未公开。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明提供了含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组 蛋白去乙酷化酶抑制剂，本发明还提供了上述化合物的制备方法和用途。
[0006] 本发明的技术方案为：
[0007] -、含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酷化酶抑制剂
[0008] 本发明的含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酷化酶抑制剂，W 及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药， 具有如下通式I所示的结构：
[0009]
[0010] 其中，
[0011] R为氨、各种氨基酸制备的酷基、芳酷基、杂芳酷基、芳基C1-6烧酷基、杂芳基C1-9 烧酷基、C1-6烧酷基、环烧酷基、芳横酷基、杂横酷基、芳基C1-6烧横酷基、杂芳基C1-9烧横 酷基、Cl-8烧氧餓甚-巧甚n -S检氧餓甚遗巧甚n -R检甚.
[0012] Ri 夫 其 中，n = l-8;
[0013] R2为苯基，各种五元或六元的杂芳基；
[0014] R3 为 H或 F。
[0015] *是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。
[0016] 优选的，R为芳酷基和杂芳酷基；Ri为 '
R2为苯基、嚷吩-2-基或巧喃-2-基;R3为H或F。
[0017] 更为优选的，上述化合物是下列之一：
[001 引
[00211
[0022] 二、含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酷化酶抑制剂的制备方 法
[0023] 本发明的含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酷化酶抑制剂的 制备方法为如下之一：
[0024] (1)化合物9a-9h的合成方法
[0025] Wレ色氨酸为起始原料，其Boc保护产物2在缩合剂0-苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四 甲基脈四氣棚酸的介导下与化合物4a或4b的甲醋盐酸盐发生缩合反应，生成化合物5a或 5b;其N-去Boc保护基产物6a或化经多肤缩合连接不同的簇酸，生成化合物7a-7h; 7a-化甲 醋水解成簇酸后与邻苯二胺缩合，生成产物9a-9h;
[00%]合成路线一：
[0027：
[00%]试剂和条件：（a)二碳酸二叔下醋，四氨巧喃/水，氨氧化钢，产率90%; (b)乙酷氯， 甲醇，产率95% ;(C)簇酸，0-苯并S氮挫-N，N，N'，N四甲基脈四氣棚酸，S乙胺，无水二氯 甲烧，产率60-65% ; (d)氯化氨饱和的乙酸乙醋，产率80% ; (e)甲醇/水，氨氧化钟，80°C，回 流，产率80 % ; (f )0-苯并立氮挫-N，N，N'，N' -四甲基脈四氣棚酸，S乙胺，无水四氨巧喃，产 率30-33 %;
[0029] (2)产物17的合成方法
[0030] 色氨酸为起始原料，簇基经甲醋保护得化合物10,与4-甲氧基苯甲酸反应生 成酷胺缩合产物11,11在强碱条件下水解掉甲醋，与6-氨基己酸甲醋盐酸盐14连接生成化 合物15，化合物15经水解反应和酷胺缩合反应得到终产物17;
[0031] 合成路线二：
[0032]
[00削试剂和条件：（a)乙酷氯，甲醇，产率95%;(b)0-苯并；氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈 四氣棚酸，=乙胺，无水二氯甲烧，产率60-65 % ;(C)甲醇/水，80°C，氨氧化钟，回流，产率 80%;(d)0-苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣棚酸，S乙胺，无水四氨巧喃，产率30-33%；
[0034] (3)产物25a-25c的合成方法
[0035] W化合物18为原料，与化合物19a-19c的甲醋化产物20a-20c通过Mitsunobu反应 分别得到化合物21a-21c，脱掉Boc保护基得到化合物22a-22c，与4-甲氧基苯甲酸反应得到 化合物23a-23c;最后其水解产物与邻苯二胺发生缩合反应得到终产物25a-25c;
[0036] 合成路线S:
[0037]
[0038] 试剂和条件：（a)乙酷氯，甲醇，产率95%; (b)=苯基麟，偶氮二甲酸二乙醋，无水 四氨巧喃，产率57% ; (C)氯化氨饱和的乙酸乙醋，产率80% ; (d)0-苯并S氮挫-N，N，N'，N'- 四甲基脈四氣棚酸，=乙胺，无水二氯甲烧，产率60-65% ;(e)甲醇/水，80°C，氨氧化钟，回 流，产率80 % ; (f )0-苯并立氮挫-N，N，N'，N' -四甲基脈四氣棚酸，S乙胺，无水四氨巧喃，产 率30-33 %;
[0039] (4)产物32的合成方法
[0040] 中间体12与N，0-二甲基径氨盐酸盐缩合生成化合物26,化合物26在-40°C下被四 氨侣裡还原成醒27; 27与化合物4b在氯基棚氨化钢存在的条件下生成仲胺28，其Boc保护产 物29脱去甲醋，与邻苯二胺缩合生成化合物31，最后脱掉Boc保护基得到终产物32;
[0041] 合成路线四：
[0042]
[0043] 试剂和条件：（a)0-苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣棚酸，S乙胺，无水二氯 甲烧，产率60-65% ;(b)四氨侣裡，-40°C，化，产率70%; (C)氯基棚氨化钢，冰乙酸，S乙胺， 甲醇；（d)二碳酸二叔下醋，=乙胺，二氯甲烧，产率90%; (e)甲醇/水，氨氧化钟，80°C，回 流，产率80 % ; (f )0-苯并立氮挫-N，N，N'，N' -四甲基脈四氣棚酸，S乙胺，无水四氨巧喃，产 率48% ; (g)氯化氨饱和的乙酸乙醋，产率65% ;
[0044] (5)产物45a，4加的合成
[0045] 原料4-漠-2-硝基苯胺在4-二甲氨基化晚的催化下生成Boc保护产物41，41与嚷 吩-2-棚酸或苯棚酸反应生成化合物42a或42b;之后，化合物42a或42b的硝基被氨化还原成 氨基，生成似曰或43b，分别与中间体16缩合生成44a或44b，最后脱掉Boc保护基生成终产物 45a或45b;
[0046] 合成路线五：
[0047]
[004引试剂和条件：（a)二碳酸二叔下醋，S乙胺，二氯甲烧，4-二甲氨基化晚，产率90%; (b)嚷吩-2-棚酸或苯棚酸，醋酸钮，=苯基麟，碳酸钢，水，二甲基亚讽，100°C，产率48%; (C)钮碳，氨气，甲醇，产率85%;(d)0-苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣棚酸，S乙胺， 无水四氨巧喃，产率60-65% ; (e)S氣乙酸，产率68% ;
[0049] (6)产物51的合成
[0050] W5-氣-2-硝基苯胺为起始原料，经氨基双Boc保护得化合物47，47在=氣乙酸的 作用下脱掉一个Boc保护基得到单Boc保护产物48,之后化合物48经过合成路线五中43a变 为4f5a的类似反应，生成终产物51;
[0051 ]合成路线六：
[0化2]
[0053] 试剂和条件：（a)二碳酸二叔下醋，S乙胺，二氯甲烧，4-二甲氨基化晚，产率90%; (b)S氣乙酸，二氯甲烧，产率78%; (C)钮碳，氨气，乙醇，产率85%; (d)0-苯并S氮挫-N，N, N'，N'-四甲基脈四氣棚酸，S乙胺，无水二氯甲烧，产率60-65% ;(e)S氣乙酸，产率65%;
[0054] (7)产物 57a-57c 的合成
[0化日]原料3a或3b分别与=氣乙酢反应，生成=氣乙酷基保护产物5^1或52b;之后5?或 5化在二氯亚讽的作用下生成酷氯5：3a或53b，5：3a与氨4：3a缩合生成54a，53b分别与4：3a或43b 反应，生成54b或54c; 54a-54c的氨基脱保护产物55a-55c与簇酸12酷胺缩合生成56a-56c， 最后脱掉Boc保护基得到终产物57a-57c;
[0化6] 合成路线屯：
[0化7] 1234 巧刑和杀1午：（a j二m台附，广举95 % (
b j'氯化业W，9(TU，凹渝，广举83 % (C j恥 晚，产率78% ; (d)碳酸钟，甲醇/水，产率67% ; (e)0-苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣 棚酸，=乙胺，无水二氯甲烧，产率60-65% ; (f)=氣乙酸，产率65% ; 2
[0化9] (8)产物61a和6化的合成 3 酷氯53a或53b分别与氨49缩合，生成58a或58b，之后化合物58a或58b经过合成路 线屯中54a生成57a的反应生成终产物61a或6化； 4 合成路线八：
[0062]
[0063] 试剂和条件：（a)化晚，产率78% ; (b)碳酸钟，甲醇/水，产率67% ; (C)O-苯并S氮 挫-N，N，N'，N ' -四甲基脈四氣棚酸，S乙胺，无水二氯甲烧，产率60-65 % ;(d)S氣乙酸，产 率 65 %。
[0064] -种适于口服给所述化合物的具体操作步骤在实施例中将加 W详细说明。
[0065] =、含有本发明化合物的药物组合物及应用
[0066] 活性筛选实验显示本发明化合物具有很好的HDACs抑制活性，亚型选择性和体内 抗肿瘤活性。因此，本发明还提供了运些化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酷化酶活 性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用。所述的与组蛋白去乙酷化酶活性异常表 达的相关哺乳动物疾病包括:癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，追疾和糖尿病等。本发 明还设及含有式(I)结构化合物的药物组合物。
[0067] 此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式(I) 的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0068] 此外，本发明还包括一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式 (I)的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0069] 发明详述
[0070] 所用的定义和术语
[0071 ]本文中所用的术语和定义含义如下：
[0072] "各种氨基酸制备的酷基"是指将各种氨基酸的簇基经酷化后得到的基团，优选疏 水性氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，鄉氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏 氨酸，甲硫氨酸。
[0073] "芳酷基"是指芳香族碳环末端连有幾基的基团，优选的芳环含有6-10个碳原子。
[0074] "杂芳酷基"指芳族杂环末端连有幾基的基团，可W是单环或双环基团。较佳的杂 芳基包括嚷吩基，巧喃基，化咯基，化晚基，化嗦基，嚷挫基，喀晚基，哇嘟基W及四氮挫基， 苯并嚷挫基，苯并巧喃基，吗I噪基等。
[0075] "环烧酷基"指取代或为取代的，饱和或不饱和的环状末端连有幾基的基团，其含 有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可W是单环或稠环，桥环或螺环的环系。单环通常 有3-9个原子，优选有4-7个原子，多环含有7-17个原子，优选含有7-13个原子。
[0076] "药学上可接受的盐"是指式(II)化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸 性基团（