具有抗肿瘤活性的邻氟苯基取代的不对称哌啶酮化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一系列具有抗肿瘤活性的邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物及其 制备方法，属于抗肿瘤药物及其制备方法技术领域。
【背景技术】
[0002] 3，5-二芳亚甲基-4-赃晚酬衍生物由姜黄素结构优化而来，属于姜黄素类似物，结 构中包含两个a，e-不饱和酬结构单元，能够对核酸中不存在的琉基表现出较好的亲和力， 而对核酸中的氨基、径基等活性基团的亲和力微弱，体现出显著的亲和选择性，表现出较好 的抗肿瘤活性，而受到学者们的广泛关注W。作为细胞毒类抗肿瘤化合物，与临床的抗肿瘤 药物相比，具有两大优势：一是可避免当前临床化疗药的基因毒性，机制可能是通过激活 caspase 3诱导核小体间DNA断裂而诱导细胞调亡或自体吞隧;二是双a ,0-不饱和酬能够实 现与肿瘤位点的连续结合，从而对肿瘤细胞表现出更大的毒性。基于W上原因，大量的对称 的3,5-二芳亚甲基-4-赃晚酬衍生物被合成和筛选活性。比较有代表性的是3,5-二(2-氣苯 亚甲基）-4-赃晚酬化F24)口]，能通过激活caspase-3和增强Bax到Bcl-2、Bcl-xL等来抑制 肥T-116、HT-29、AGS的增殖，从而达到抑制结肠癌和胃肠癌的效果。随后，H.0sman [叫尋心脯 氨酸和吗I噪酬环化到3,5-二芳亚甲基-4-赃晚酬的氮原子上，开发出一系列具有较好胆碱 醋酶抑制活性的化合物，ICso值能达到3.36iiM，运种抑制活性与乙酷胆碱醋酶(Ache)相当， 重要的是运种活性已经达到下酷胆碱醋酶(Bu化E)的5倍。
[0003] 近年来，本课题组设计并合成了一系列3,5-二（芳亚甲基)-4-赃晚酬化合物及其 N-取代衍生物，同时评价了它们的细胞毒性和抗肿瘤活性，也筛选出了部分体外抗肿瘤活 性好的化合物，部分化合物的ICso值低于1. 。尽管如此，文献报道和本课题组前期合 成的3,5-二(芳亚甲基)-4-赃晚酬衍生物均为对称的衍生物，对于不对称的3,5-二(芳亚甲 基)-4-赃晚酬衍生物报道较少，关于构效关系的分析上缺乏系统性，对于不对称分子的极 性、溶解性W及不同取代基对活性的影响尚不明确。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于寻找抗肿瘤活性好的新型抗肿瘤药物，提供6个邻氣苯基取代 的不对称赃晚酬化合物;同时提供上述6个化合物的制备方法。
[0005] 本发明是通过W下技术方案实现的：
[0006] 具有抗肿瘤活性的邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物，分别命名为3-(2-氣苯 亚甲基）-5-(2-甲氧基苯亚甲基)-4-赃晚酬(A)、3-(2-氣苯亚甲基)-5-(4-甲氧基苯亚甲 基)-4-赃晚酬(B)、3-(2-氣苯亚甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-4-赃晚酬(C)、3-(2-氣 苯亚甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-赃晚酬(0)、3-(2-氣苯亚甲基)-5-(4-^氣甲基 苯亚甲基)-4-赃晚酬化）、3-(2-氣苯亚甲基)-5-(4-叔下基苯亚甲基)-4-赃晚酬(F)，特殊 之处在于，其结构式为：
[0007]
[000引上述具有抗肿瘤活性的邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物的制备方法，其原理 为:首先通过N-甲基-4-赃晚酬与2-氣苯甲醒和另一种芳醒，进行克莱森-施密特缩合反应 得到邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物A~F。
[0009] 具有抗肿瘤活性的邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物的制备方法，特殊之处在 于，它包括如下具体步骤：
[0010] 将N-甲基-4-赃晚酬、2-氣苯甲醒和另一种芳醒按照一定摩尔比混合在醇水溶液 中，加入催化剂，控制反应溫度和反应时间，薄层分析跟踪反应进程，反应完全后，沉淀抽 滤，硅胶柱层析得到发明产物A~F。
[0011] 并通过红外光谱、核磁共振、元素分析和质谱验证其结构的正确性。
[0012] 在发明产物邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物A~F的制备过程中，另一种芳醒 采用的是2-甲氧基苯甲醒、4-甲氧基苯甲醒、3,4-二甲氧基苯甲醒、3,5-二甲氧基苯甲醒、 4-S氣甲基苯甲醒或4-叔下基苯甲醒；
[0013] 在发明产物邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物A~F的制备过程中，一定摩尔比 是指2-氣苯甲醒与另一种芳醒的比值0.5:1.5~1.5~0.5,它们的摩尔量之和为N-甲基-4-赃晚酬的1.8~2.5倍；
[0014] 在发明产物邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物A~F的制备过程中，醇水溶液的 醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；
[0015] 在发明产物邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物A~F的制备过程中，催化剂是指 氨氧化钢溶液、氨氧化钟溶液、赃晚、化咯中的一种，氨氧化钢溶液、氨氧化钟溶液的质量浓 度为5%~25%;
[0016] 在发明产物邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物A~F的制备过程中，反应溫度是 指20~80。。
[0017] 在发明产物邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物A~F的制备过程中，反应时间是 指3~10小时；
[0018] 在发明产物邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物A~F的制备过程中，硅胶柱层析 是指选用200~300目硅胶、300-400目硅胶中的一种，洗脱剂选用石油酸/乙酸乙醋= 10:1 ~1:1(体积比），进行柱层析。
[0019] 本发明提供的具有抗肿瘤活性的邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物在制备新 型抗肿瘤药物中的应用。
[0020] 本发明的具有抗肿瘤活性的邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物A~F，抗肿瘤活 性好，可避免现在使用的抗肿瘤药的基因毒性，对正常细胞的毒性小。所述化合物A~F的制 备方法操作简便，反应条件溫和，合成产率高，利于其在抗肿瘤领域的广泛推广。
【具体实施方式】
[0021] W下给出本发明的【具体实施方式】，用来对本发明进行进一步说明。
[0022] 实施例1
[0023] 3-(2-氣苯亚甲基)-5-(2-甲氧基苯亚甲基)-4-赃晚酬(A)的合成
[0024] 将0.0 lmol的N-甲基-4-赃晚酬与0.0 lmol的2-氣苯甲醒和0.01mol2-甲氧基苯甲 醒混合于25mL乙醇和水的溶液中，室溫下滴加10mL20%氨氧化钢溶液，常溫揽拌反应地，通 过薄层色谱法(TLC)薄层分析确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，所得沉淀用200~300目 硅胶柱层析(洗脱剂:石油酸/乙酸乙醋= 3:1)得黄色粉末，即发明产物3-(2-氣苯亚甲基)- 5-(2-甲氧基苯亚甲基)-4-赃晚酬(A)，1.81g，收率为54%。
[0025] Mp:89~9rC.IR(cm-l):V2943,2773,1742,1675,1617,1459,1243,1174,1108， 1028,922,751.4 NMR(300MHz，CDCl3)S8.11 (s，lH),7.90(s，lH),7.40-6.92(m，8H),3.88 (s,3H),3.70(s,2H),3.65(s,2H),2.41(s,3H). Elemental analysis ( %)calcd. for C21 出oFN〇2(337.38):C 74.76，H 5.97，N 4.15;化und:C 74.81，H 5.95，N 4.12.HRMS calcd for C21 出iFN〇2[M+H+]338.1556;found 338.1561.
[00%] 实施例2
[0027] 3-(2-氣苯亚甲基)-5-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-赃晚酬(B)的合成
[002引将0.Olmol的N-甲基-4-赃晚酬与0.Ollmol的2-氣苯甲醒和0.009mol 4-甲氧基苯 甲醒混合于ISmL甲醇和水的溶液中，室溫下滴加15mL10%氨氧化钟溶液，常溫揽拌反应化， 通过薄层色谱法(TLC)薄层分析确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，所得沉淀用200~300 目硅胶柱层析(洗脱剂:石油酸/乙酸乙醋= 5:1)得亮黄色粉末，即发明产物3-(2-氣苯亚甲 基)-5-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-赃晚酬(B)，1.92g，收率为57%。
[0029] Mp:127~129°C.IR(cm-l):v2940,2779,1669,1603,1573,1507,1454,1302,1259， 1165,1023,922,826,759.Elemental analysis ( %)calcd. for C2iH2〇FN〇2(337.38):C 74.76，H 5.97，N 4.15;化und:C 74.80，H 5.94，N 4.13.HRMS calcd for C21 出iFN〇2[M+H+] 338.1556；found 338.1560.
[0030] 实施例3
[0031] 3-(2-氣苯亚甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-4-赃晚酬(C)的合成
[0032] 将O.Olmol的N-甲基-4-赃晚酬与0.009mol的2-氣苯甲醒和0.011mol3,4-二甲氧 基苯甲醒混合于20mL乙醇和水的溶液中，室溫下滴加15mL20%氨氧化钢溶液，45°C揽拌反 应3.化，通过薄层色谱法(TLC)薄层分析确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，所得沉淀用 300~400目硅胶柱层析(洗脱剂:石油酸/乙酸乙醋= 4:1)得黄色粉末，即发明产物3-(2-氣 苯亚甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-4-赃晚酬(C)，1.90g，收率为52%。
[0033] Mp:116~118°C.IR(cm-l):v2934,2782,1668,1608,1508,1446,1255,1146,1021， 922,810,764.Elemen化I analysis(%)calcd.for C22出2FN03(367.41):C 71.92，H 6.04，N 3.81;Found:C 71.87，H 6.07，N 3.83.HRMS calcd for C22出3FN〇3[M+H+]368.1662;found 368.1656.
[0034] 实施例4
[0035] 3-(2-氣苯亚甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-赃晚酬(D)的合成
[0036] 将0.Olmol的N-甲基-4-赃晚酬与0.Olmol的2-氣苯甲醒和0.Olmol 3，5-二甲氧基 苯甲醒混合于ISmL异丙醇和水的溶液中，室溫下滴加16mL20%氨氧化钟溶液，40°C揽拌反 应化，通过薄层色谱法(TLC)薄层分析确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，所得沉淀用300 ~400目硅胶柱层析(洗脱剂:石油酸/乙酸乙醋= 3:1)得黄色粉末，即发明产物3-(2-氣苯 亚甲基)-5-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-赃晚酬(D) ,2.05g，收率为56%。
[0037] Mp:93~95°C. IR(CHfi):v2937,2763,1694,1591,1454,1332,1266,1152,1098， 1059,932,832,751.1h NMR(300MHz，CDCl3)S7.90(s，lH)，7.76(s，lH),7.42-7.28(m，2H), 7.24-7.10(m,2H) ,6.55(d, J = 2. IHz ,2H),6.50(t, J = 2.2Hz , IH),3.84(s ,6H),3.78(s , 2H)，3.65(S，2H)，2.45(S，3H).Elemental analysiS( % )calCd.for C22出2FNO3(367.41):C 71.92，H 6.04，N 3.81;化und:C 71.88，H 6.06，N 3.85.HRMS calcd for。2出3FN03[M+H+] 36