一种直接催化氧化法合成吡啶伯酰胺化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种化晚伯酷胺类化合物的合成方法，特别是设及一种直接利用甲酯 胺为氨甲酯源，催化氧化化晚类化合物的碳-氨键来合成化晚伯酷胺类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 化晚伯酷胺类化合物是一类具有特优生理活性的化合物，其基本结构单元存在于 大量的天然产物、医药和除草剂中，并广泛应用于生物、医药和材料等领域。合成此类物质 的传统方法是化晚酸或化晚酷氯与氨的反应;近年来催化合成方法具有效率高和适用范围 广等优势引起了广泛关注。
[0003] BelleH果题组首次报道了钮催化的氨甲酯化漠化晚和氯化晚反应，来制备化晚伯 酷胺，所用的幾基源为一氧化碳，氮源为氨气，该反应成功的关键在于筛选出了一个高效的 麟配体 cataCXium A(Xiao-Feng Wu,Helfried Neumann ,Matthias Seller, Chem.Eur.J. 2010,16,9750-9753)。考虑到配体Ca化CXium A复杂和难W合成，该小组进一 步研究使用更为廉价的配体，发现商业化的麟配体化Pf可W取得等同的催化效果Uiao-Feng Wu,Hel打ied Neumann,Matthias Seller,Qiem.Asian J.2010,5,2168-2172)。紧接 着，该小组又开发了一种新的麟配体Pyr-Dal化OS,并对漠化晚的氨甲酯化取得了较好的催 化效果（Pamela G .Alsabeh ,Mark Stradiotto ,Helfried Neumann ,Matthias Seller, Adv. Synth. Ca化1.2012，354，3065-3070)。苯酪是一类廉价易得的反应物，但酪径基因与芳 环共辆，而难于离去。该小组通过苯酪与全氣下基横酷氣原位形成醋来参与Pd-DPE地OS催 化的氨甲酯化反应来制备化晚伯酷胺（Xiao-Feng Wu , Helfried Neumann ,Matthias Seller,化em.Eur.J. 2012,18,419-422)。虽然运些方法合成效率高，所用的幾基源和氮源 廉价，但是，它们有毒、易燃并存在安全等问题。因此，使用更加安全和无毒的幾基化和胺化 试剂来合成化晚伯酷胺具有重要的研究价值和应用前景。
[0004] 最近，Skrydstrup小组利用非原位形成一氧化碳作为幾基源和氨基甲酸锭作为氮 源，在钮和麟配体存在下，有效地氨甲酯化3-漠化晚和对甲苯横酸化晚醋，制得对应的化晚 伯酷胺（Dennis U.Nielsen,Rolf H.Taaning,Anders T丄indhardt,Thomas M.〇0gsig, Troels Skrydstrup，Org丄ett. 2011，13，4454-4457)。W上所有方法都存在着使用昂贵、有 毒和不稳定的麟配体的问题，增加了生产成本和产物分离的难度，同时，反应物都需要用到 官能团化的化晚，反应结束后运些官能团都成为离去基而形成废物。最为理想的方法是直 接利用化晚的碳-氨键进行氨甲酯化反应，节省预官能团化化晚步骤，从而产生的废物少， 原料利用率高，节约资源和能源。
[0005] 然而，截至目前，一种直接通过活化化晚碳-氨进行氨甲酯化反应来合成高附加值 产品化晚伯酷胺类化合物的方法尚未见报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的主要目的在于，克服现有的预官能团化的化晚类化合物催化氨甲酯化合 成化晚伯酷胺类化合物方法存在的缺陷，而提供一种新的合成化晚伯酷胺化合物的方法， 在银和/或铁催化剂作用下，加入甲酯胺作为氨甲酯试剂，水作为促进剂，空气或氧气气氛 下直接氧化化晚类化合物的碳-氨键合成化晚伯酷胺类化合物，该方法具有底物来源广泛、 稳定和廉价，催化剂廉价易得、反应选择性高、产生废物少、适用范围广和目标产物收率高 的优势。
[0007] 本发明为实现上述目的及解决其技术问题，采用W下技术方案：
[0008] -种直接催化氧化法合成化晚伯酷胺化合物的方法，其特征在于，在空气或氧气 气氛下，加入氧化剂、促进剂水W及酸或碱，W甲酯胺为氨甲酯化试剂，在银催化剂和/或铁 催化剂作用下，催化氧化化晚或其衍生物的碳-氨键直接制备得到化晚伯酷胺化合物，反应 通式表示如下：
[0009]
[0010] 式中Ri~R4任意选自氨，Cl~C12的烷基、締基或烘基，Cl~C12的烷氧基，Cl~C12 的氣取代烷基，C3~Cl 2的环烷基，芳基、芳氧基或芳胺基，杂芳基、杂芳氧基或杂芳胺基，Cl ~C12烷基取代的氨基，Cl~C12琉基，氣，径基，Cl~C12烷基幾基，Cl~C12烷氧基幾基，芳 基幾基，簇基，Cl~C12烧酷氧基，氯基，Cl~C12烧横酷基，横酸基，横酸醋基，憐酸醋基或硝 基；
[0011] 优选地，所述的杂芳基为含一个或多个N、0或S的五~十四元环的杂芳基。
[0012] 上述方法中，所述的酸为=氣甲酸、=氣乙酸、甲酸、乙酸、特戊酸、2-硝基苯甲酸、 对甲苯横酸或=氣甲横酸。
[0013] 上述方法中，所述的碱为无机碱或有机碱。无机碱包括但不限于憐酸钟、憐酸钢、 氣化钢、氣化钟、氣化飽、碳酸裡、碳酸钢、碳酸钟、碳酸飽、甲醇钢、乙酸钢、乙酸钟、乙酸飽、 乙醇钢、叔下醇裡、氨氧化裡、丙酸钢、丙酸钟、下酸钢、下酸钟、苯甲酸钢、特戊酸钢、特戊酸 钟；有机碱包括但不限于四下基氣化锭、=乙胺、二异丙基乙胺、=下胺、1,4-二氮杂二环
[2.2.2]辛烧、1，8-二氮杂二环[5.4.0]^碳-7-締或 1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-締。且 上述各碱可W组合使用。最优选的碱为乙酸钢。
[0014] 上述方法中，所述的催化剂为银催化剂或铁催化剂，或两者W任意比例组成的混 合物。所述的银催化剂包括但不限于硝酸银、醋酸银、=氣乙酸银、硫酸银、氣棚酸银、乳酸 银、憐酸银、硫化银、氣化银、氯化银、舰化银、漠化银、碳酸银、对甲苯横酸银、=氣甲横酸 银、苯甲酸银或甲横酸银;所述的铁催化剂包括但不限于铁粉、=氣甲横酸亚铁、=氣甲横 酸铁、氯化亚铁、乙酷丙酬铁、铁氯化亚铁、铁氯化铁、醋酸亚铁、硫酸亚铁、硫酸亚铁锭、草 酸亚铁、草酸铁、氣化亚铁、氣化铁、漠化亚铁、漠化铁、舰化亚铁、=氯化铁、氧化铁、四氧化 =铁。最优选的催化剂为硝酸银。
[0015] 上述方法中，所述的氧化剂包括但不限于过硫酸锭、过硫酸钟、过硫酸钢、过氧硫 酸氨钟复合盐、二叔下基过氧化物、过氧化二异丙苯。最优选的氧化剂为过硫酸钟。
[0016] 上述方法中，所述的幾基源和氮源为甲酯胺。过量的甲酯胺可作为反应溶剂，也可 W加入反应溶剂，选自N，N-二甲酯胺、N，N-二乙酷胺、乙腊、二氯甲烧、1，2-二氯乙烧、立氣 甲苯、氯苯、二氯苯。所述的化晚类底物与溶剂的重量比为1:1~1000。
[0017]上述方法中，所述的反应促进剂为水;所用水的量与有机相的体积比为0.001~I: 1。 最优选水的量与有机相的体积比为1:5。
[001引上述方法中，所述的化晚类底物、催化剂、氧化剂、酸或碱的摩尔比为1~5:0.001 ~5:0.1~50:0.1~50。最优选的化晚类底物、催化剂、氧化剂、酸或碱的摩尔比为1:0.2:3: 2。
[0019] 上述方法中，反应溫度为20~200°C，反应时间为1~48小时。
[0020] 借由上述技术方案，本发明的合成化晚伯酷胺类化合物的方法至少具有下列优 占 . y ?、、?
[0021] 本发明提供了一种直接利用甲酯胺为氨甲酯源，催化氧化化晚类化合物的碳-氨 键来合成化晚伯酷胺类化合物的新方法。该方法具有催化剂廉价;反应原料稳定、来源广泛 和廉价;反应无需配体选择性高;反应产生的废物少;氨甲酯源安全、易于存放和易于处理； 底物的适用范围广的特点。所述的方法简单易行，在优化的反应条件之下，目标产品分离后 收率高达98%，是一种直接、高效、廉价和环境友好的合成化晚伯酷胺类化合物的方法。
[0022] 本发明方法制备的化晚伯酷胺类化合物可用来制备具有独特的生物和药理活性 化合物，在药物中间体、除草剂、活性药物分子、小分子探针和巧光材料等方面有着广泛的 用途。
[0023] 上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了更进一步阐述本发明为达成预定发明 目的所采取的技术手段及功效，对依据本发明提出的技术方案的【具体实施方式】、特征及其 功效，详细说明如后。
【具体实施方式】
[0024] 实施例1~18设及化晚伯酷胺类化合物的合成，实验结果列于表1:
[0025] 表1催化氧化法化晚伯酷胺化合物的合成反应W
[0027]
[0028] [a]反应条件见实施例；[b]柱分离收率。
[0029] 实施例1
[0030] 化合物1 :在氧气气氛下，25mL反应瓶中依次加入硝酸银（0.1 mmol)，化晚 (0.5mmo 1)，乙酸钢（1. Ommo 1)、过硫酸钟（1.5mmo 1)、甲酯胺(2. OmL)和水(0.4mL)。混合物在 80°C下反应地。冷却到室溫，减压蒸除溶剂后柱层析分离得到产物，产率94%。
[0031] iHMffi(400MHz，DMS0):S8.62(m，lH)，8.11(s，lH)，8.07-7.91(m，2H)，7.64(s, 1H)，7.58(m,1H); 口C NMR(IOOMHz，DMS0):5166.5，150.7，148.9，138.1，126.9，122.4ppm.
[0032] 实施例2
[0033] 化合物2:在氧气气氛下，25mL反应瓶中依次加入硝酸银(0.1 mmol)，4-甲基化晚 (0.5mmo 1)，乙酸钢（1. Ommo 1)、过硫酸钟（1.5mmo 1)、甲酯胺(2. OmL)和水(0.4mL)。混合物在 80°C下反应化。冷却到室溫，减压蒸除溶剂