一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明设及有机化合物的合成技术领域，更具体地说，是设及一种8-硝基-1，2，3， 4-四氨异哇嘟的制备方法。
【背景技术】
[0002] 生物碱广泛存在于自然界天然动植物中的碱性含氮有机化合物，绝大多数生物碱 具有显著的生理活性。1，2,3,4-四氨异哇嘟是一类重要生物碱，很多药用动植物的有效成 分含有其母核，如盐酸小築碱、延胡索乙素和可待因等。而8-硝基-1，2,3,4-四氨异哇嘟作 为一种重要化工中间体，广泛应用于制备一些化合物，如制备核巧转运抑制剂等。
[0003] 关于8-硝基-1，2，3，4-四氨异哇嘟的制备方法，专利号为US0293444A1的美国专利 公开了一种Wl，2,3,4-四氨异哇嘟为原料，依次用硝酸钟/浓硫酸在其7位硝化、醋酸酢/ = 乙胺对其2位氮上进行乙酷化保护、7-硝基用水合阱/氯化铁还原成7-氨基、再用S氣乙酸 酢/S氣乙酸保护7-氨基、然后8位用硝酸钟/浓硫酸硝化、盐酸脱去7-氨基保护基、用亚硝 酸钢/盐酸重氮化去除7-氨基，最后浓盐酸脱去2位氮上乙酷保护基，制得8-硝基-1，2，3，4-四氨异哇嘟，总产率为2.5%，其反应过程如式(I)所示：
[00041 :'1)。
[0005J 上还万法主奥巧巧h缺点：
[0006] 首先，该法中虽然在1，2，3，4-四氨异哇嘟的7-C用硝基定位，但是在第五步硝基化 反应时选择性不是很高，仍然有部分6-C进行硝基化，生成6-硝基1，2，3，4-哇嘟，反应收率 低；其次，该法中对于1，2,3,4-四氨异哇嘟母环上氮和7-氨基氮分别用乙酷基和S氣乙酷 基作为保护基，其后脱保护基过程均是用盐酸/甲醇在回流条件下，对实验条件要求比较 高，如果反应条件剧烈则二个保护基一起脱去，而反应条件溫和则不反应;此外，该法合成 路线太长，共八步，导致总产率很低，只有2.5%。
[0007] 因此，上述方法从原料1，2,3,4-四氨异哇嘟到获得8-硝基-1，2,3,4-四氨异哇嘟 存在较大的局限性，难W满足工业化生产的需要。
【发明内容】
[000引有鉴于此，本发明的目的在于提供一种8-硝基-I，2,3,4-四氨异哇嘟的制备方法， 本发明提供的制备方法收率高、成本低，且合成路线简单，适合工业化生产。
[0009] 本发明提供了一种8-硝基-1，2,3,4-四氨异哇嘟的制备方法，包括W下步骤：
[0010] a)将异哇嘟和漠化剂在强酸溶液中进行漠化反应，得到5-漠-异哇嘟；
[0011] b)将硝酸盐和步骤a)得到的5-漠-异哇嘟在浓硫酸中进行硝化反应，得到8-硝基- 5-漠-异哇嘟；
[0012] C)在通入氨气条件下，将步骤b)得到的8-硝基-5-漠-异哇嘟在催化剂作用下在溶 剂中进行催化加氨脱漠反应，得到8-硝基-异哇嘟；
[0013] d)将步骤C)得到的8-硝基-异哇嘟在棚氨化钢作用下在醋酸中进行还原反应，得 到8-硝基-1，2,3,4-四氨异哇嘟。
[0014] 优选的，步骤a)中所述漠化剂包括N-漠代下二酷亚胺和N-漠代乙酷胺中的一种或 两种。
[0015] 优选的，步骤a)中所述异哇嘟和漠化剂的摩尔比为(0.8~1):1。
[0016] 优选的，步骤a)中所述漠化反应的溫度为20°C~30°C，时间为22h~26h。
[0017] 优选的，步骤b)中所述5-漠-异哇嘟和硝酸盐的摩尔比为(0.6~0.7) :1。
[001引优选的，步骤b)中所述硝化反应的溫度为20°C~30°C，时间为化~化。
[0019] 优选的，步骤C)中所述催化剂包括钮碳和酸;所述酸包括盐酸、醋酸、硫酸、憐酸和 氨漠酸中的一种或多种。
[0020] 优选的，步骤C)中所述催化加氨脱漠反应的溫度为10°C~65°C，时间为化~化，氨 气压力为化化~2.5邸曰。
[0021] 优选的，步骤d)中所述8-硝基-异哇嘟和棚氨化钢的摩尔比为（25~30): (80~ 90)。
[0022] 优选的，步骤d)中所述还原反应的溫度为20°C~30°C，时间为15min~45min。
[0023] 本发明提供了一种8-硝基-1，2,3,4-四氨异哇嘟的制备方法，包括W下步骤:a)将 异哇嘟和漠化剂在强酸溶液中进行漠化反应，得到5-漠-异哇嘟;b)将硝酸盐和步骤a)得到 的5-漠-异哇嘟在浓硫酸中进行硝化反应，得到8-硝基-5-漠-异哇嘟；C)在通入氨气条件 下，将步骤b)得到的8-硝基-5-漠-异哇嘟在催化剂作用下在溶剂中进行催化加氨脱漠反 应，得到8-硝基-异哇嘟;d)将步骤C)得到的8-硝基-异哇嘟在棚氨化钢作用下在醋酸中进 行还原反应，得到8-硝基-1，2,3,4-四氨异哇嘟。本发明提供的制备方法W异哇嘟为原料， 首先用漠在异哇嘟的5-C定位，然后在8-邱肖化，再进行加氨脱漠，最后还原得到8-硝基-1， 2,3,4-四氨异哇嘟。与现有技术相比，本发明提供的制备方法利用异哇嘟在强酸作用下在 C-5或C-8发生亲电反应，而在杂环上发生亲电反应比较困难的特性，首先用漠在异哇嘟的 5-C定位，使后续硝化反应只有在8-C上进行，再依次经产生杂质较少的催化加氨脱漠反应 和还原反应，得到的8-硝基-1，2,3,4-四氨异哇嘟收率高。实验结果表明，本发明提供的制 备方法得到的8-硝基-1，2，3，4-四氨异哇嘟的总收率在25 % W上。
[0024] 此外，本发明提供的制备方法不用在苯环上选择性连接保护基和脱保护基，反应 步骤少，合成路线简单，同时减少化学试剂的使用，成本低，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0025]下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所 描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发 明保护的范围。
[00%]本发明提供了一种8-硝基-1，2,3,4-四氨异哇嘟的制备方法，包括W下步骤：
[0027] a)将异哇嘟和漠化剂在强酸溶液中进行漠化反应，得到5-漠-异哇嘟；
[00%] b)将硝酸盐和步骤a)得到的5-漠-异哇嘟在浓硫酸中进行硝化反应，得到8-硝基-5-漠-异哇嘟；
[0029] C)在通入氨气条件下，将步骤b)得到的8-硝基-5-漠-异哇嘟在催化剂作用下在溶 剂中进行催化加氨脱漠反应，得到8-硝基-异哇嘟；
[0030] d)将步骤C)得到的8-硝基-异哇嘟在棚氨化钢作用下在醋酸中进行还原反应，得 到8-硝基-1，2,3,4-四氨异哇嘟。
[0031] 在本发明中，将异哇嘟和漠化剂在强酸溶液中进行漠化反应，得到5-漠-异哇嘟。 在本发明中，所述异哇嘟具有式(II)所示结构：
[0032]
[0033] 本发明对所述异哇嘟的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品 即可。
[0034] 在本发明中，所述漠化剂优选包括N-漠代下二酷亚胺和N-漠代乙酷胺中的一种或 两种，更优选为N-漠代下二酷亚胺。本发明对所述漠化剂的来源没有特殊限制，采用本领域 技术人员熟知的上述N-漠代下二酷亚胺和N-漠代乙酷胺的市售商品即可。
[0035] 在本发明中，所述强酸溶液优选包括硫酸溶液和/或盐酸溶液，更优选为硫酸溶 液。在本发明中，所述强酸溶液的作用是保证强酸条件，本发明对此没有特殊限制。
[0036] 在本发明中，首先将异哇嘟、漠化剂和强酸溶液进行混合，所述混合的过程优选具 体为：
[0037] 将异哇嘟和强酸溶液揽拌均匀，再加入漠化剂进行混合。在本