一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药物化学领域，设及酪氨酸激酶抑制剂，具体来说是一种酪氨酸激酶 抑制剂及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 改革开放=十年来，我们国家的癌症总发病数呈现出了一个较快的上升趋势，主 要体现在癌症种类的增加上面，运些都是人们不健康的生活方式造成的，比如抽烟等造成 的肺癌、饮酒等造成的肝癌等等。癌症的严峻形势迫使人们投入更多的人力物力在肿瘤治 疗上。
[0003] 研究发现多种疾病的产生和出现与蛋白酪氨酸激酶有关，肿瘤发生发展与运种激 酶关系十分紧密，并且科学家发现激酶抑制剂高效低毒，因此越来越多的科研工作者开始 研发W蛋白激酶为药物祀点的激酶抑制剂类药物。根据统计结果，市场上已经有售的运类 激酶类药物有80% W上与本发明的化合物具有相同作用位点的。与传统的肿瘤治疗药物相 比前面提到的运些药物在治疗效果W及对人体伤害程度是不言而喻的，部分激酶抑制剂已 成为治疗肿瘤的首选药品。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备 方法和用途，所述的运种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途要解决现有技术中的药物 治疗肿瘤的效果不佳的技术问题。
[0005] 本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂，其结构式如下所示：
[0006]
其中为因素取代基或R2为C1-C6烷氧基、Cl-ClO碳酸酷基取代基、C1-C6亚氨基 取代基、
R3为甲基、乙基、或者- 畑2)2〇C也。
[000引进一步的，上述的通式（I)化合物，选自下列化合物之一，但不局限于下列化合物：
[00(
[0010]
[0011] 本发明还提供了上述的一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0012] 1) -个制备下述结构式的步骤;所述的结构式如下所示，
[0013]
[0014] 将2-面素-4硝基苯酪和氨氧化钟加入到一个反应容器中，所述的2-面素-4硝基苯 酪和氨氧化钟的摩尔比为1:1~1.5,然后加入超过溶解量的水和甲苯的混合溶液，在所述 的混合溶液中，所述的水和甲苯的体积比为1:2~5;加热到lOO~130°C，分水器分水，抽滤， 得砖红色固体2-面素-4硝基苯酪钟盐，烘干后称重；
[0015] 2) -个制备下述结构式的步骤;所述的结构式如下所示，
[0016]
[0017]称取2-面素-4硝基苯酪钟盐、漠代物Rs-Br和碳酸钟，R2是C1-C6烷氧基、Cl-ClO碳 酸醋基取代基、宜
所述的2-面素-4硝基苯酪钟盐、漠代物Rs-Br和碳酸钟 的摩尔比为1:1~1.5:4~6，在乙腊中加热回流反应2~化，得带有酸类结构的硝基化物；
[0018] 3) -个制备下述结构式的步骤;所述的结构式如下所示，
[0019]
[0020] 将步骤2所制备硝基化合物和铁粉、氯化锭固体溶解在水和甲醇混合溶剂中，所述 的水和甲醇的体积比为1:1~3,加热到70~90°C回流，所述的硝基化合物和铁粉、氯化锭固 体的摩尔比为1:8~12:8~12,机械揽拌反应，反应完成后，抽滤得到的固体用第一有机溶 剂洗涂，抽滤得到的母液用第一有机溶剂萃取，无水硫酸钢干燥有机层，蒸干溶剂，硅胶柱 层析得芳胺化合物；
[0021] 4) -个制备下述结构式的步骤;所述的结构式如下所示：
[0022
[0023] 将步骤3)获得的化合物；
&解在异丙醇中，R3为甲基、乙基、或 者-(帥2)2〇即3，加入反应器，加热回流反应3-4小时，步骤3)获得的化合物和
均摩尔比为1:1~1.5,反应完成后用旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析得 到产品酪氨酸激酶抑制剂。
[0024] 进一步的，所述的第一有机溶剂为乙酸乙醋。
[0025] 本发明还提供了另外的一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0026] 1)-个制备下述结构式的步骤，所述的结构式如下所示：
[0027]
[002引将2-面素-4-硝基苯胺、R2-化碳酸钟溶解在乙腊中，R2为C1-C6亚氨基取代基、
加热回流过夜，所述的2-面素-4-硝基苯胺、R2-化和 碳酸钟的摩尔比为1:1~2:4~6;中间再补加两次碳酸钟，每一次碳酸钟和2-氣-4-硝基苯 胺的摩尔比为1~2:1，硅胶柱层析得到黄色的带有胺结构的硝基化物；
[0029] 2) -个制备下述结构式的步骤;所述的结构式如下所示，
[0030]
[0031] 将步骤1)得到的带有胺结构的硝基化物和铁粉、氯化锭固体溶解在水和甲醇混合 溶剂中，水和甲醇的体积比为1:1~3,步骤1)得到的带有胺结构的硝基化物和铁粉、氯化锭 固体的摩尔比为1:8~12:8~12;加热到70~90°C回流，机械揽拌反应，反应完成后，抽滤得 到的固体用第二有机溶剂洗涂，抽滤得到母液第二有机溶剂萃取，有机层用无水硫酸钢干 燥，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到产物；
[0032] 3) -个制备下述结构式的步骤;所述的结构式如下所示，
[0033]
[0034] 将
和步骤2)获得的化合物溶解在异丙醇加热回流反应3-4小时， R3为甲基、乙基、或者-(C也)2〇C也
步骤2)获得的化合物的摩尔比为1:1 ~2;反应完成后用旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析得产品酪氨酸激酶抑制剂。
[0035] 进一步的，所述的第二有机溶剂为乙酸乙醋。
[0036] 本发明还提供了上述的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0037] 表皮生长因子的活化需要两个单分子的配体同W某种特殊的形式形成二聚体。当 配体与相应受体W特殊的结合方式结合在一起，运种结合会使配体无法和其他受体结合， 从而阻断肿瘤细胞的形成。
[0038] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明首次在4-氨基哇挫嘟类化 合物的4'位上引入组蛋白去乙酷化酶抑制剂的异径朽酸片段，还将4'位上的酸类结构换成 胺类结构，也在此位点连接带有醋基、直链烧控的化合物。该类化合物W酪氨酸激酶表皮生 长因子上的受体化rbB-1)和化bB-2化ER-2)为祀标，通过抑制酪氨酸激酶活性起到对肿瘤 的抑制效果。
【具体实施方式】
[0039] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，下列实施例仅是用于说 明，而不是限制本发明。本领域技术人员根据本发明所作出各种变化均应属于本申请权利 要求所要求的保护范围之内。
[0040] 实施例1 3-氯-4-下氧基苯胺的合成
[0041] 苯酪钟盐(0.600旨，2.8411皿〇1)和漠代正下烧(0.501旨,3.701]11]1〇1)、碳酸钟（1.96邑， 14.2111111〇1)、151111乙腊加入^口烧瓶加热回流，反应完成后，经一系列后处理得到黄色2-氯-4-下氧基硝基苯0.540g，收率为95.4 %。将反应得到的产品(0.54，2.36mmo 1)、铁粉(1.32g， 23.6mmol)、氯化锭固体（1.62g，23.6mmol)加入15ml水和甲醇混合溶剂加入S 口烧瓶加热 回流，反应完成后，经一系列后处理得到灰色产物3-氯-4-下氧基苯胺0.420g，收率93.0%。
[0042] 实施例2 8-(4-氨基-2-氯苯氧基)辛酸乙醋的合成
[0043] 苯酪钟盐（0.200旨，0.948111111〇1)和8-漠辛酸乙醋（0.308旨，1.23111111〇1)、碳酸钟 (0.601g，4.34mmol)、10ml乙腊加入S 口烧瓶加热回流，反应完成后，经一系列后处理得到 黄色8-(2-氯-4-硝基苯基氨基）辛酸乙醋0.28g，收率90.6%。将反应得到的产品（0.28g, 0.816mmol)和铁粉(0.457g，8.16mmol)、氯化锭固体(0.436g，8.16mmol)加入24ml水和甲醇 混合溶剂加入S 口烧瓶加热回流，反应完成后，经一系列后处理得到灰色产物8-(4-氨基-2-氯苯氧基)辛酸乙醋0.260g，收率93.5 %。
[0044] 实施例3 2-(4-氨基-2-氯苯氧基)乙酸乙醋的合成
[0045] 苯酪钟盐（0.400邑，1.90111111〇1)和漠乙酸乙醋（0.566邑，2.46111111〇1)、碳酸钟（1.21邑， 8.68mmol )、15ml乙腊加入=口烧瓶中加热回流反应，反应完成后，经一系列后处理得到黄 色2-(2-氯-4-硝基苯氧基）乙酸乙醋0.46g，收率为93.9 %。将反应得到的产品（0.46g， 1.78mmol)和铁粉(0.991g, 17. Smmol )、氯化锭固体(0.952g, 17. Smmol )、27ml 水和甲醇混合 溶剂加热回流，反应完成后，经后处理得到灰色产物2-(4-氨基-2-氯苯氧基）乙酸乙醋 0.400邑，收率92.2%。
[0046] 实施例4 N-下基-2-氣-4-苯胺的合成
[0047] 将2-氯-4-硝基苯胺（0.302g，1.92mmol)、漠代正下烧（0.392g，0.288mmol)、碳酸 钟（1.2旨，8.68111111〇1)，在101111乙腊中80摄氏度下回流过夜，中间补加碳酸钟（0.401邑， 2.92mmol)，经后处理得到黄色固体N-下基-2-氣-4-硝基苯0.3g，收率为73.9%。将上述反 应得到的产品（〇.304g，l .42mmol)、铁粉（0.794，14.2111111〇1)、氯化锭固体（0.760邑， 14.2mmol )、15ml水和甲醇混合溶剂中加热回流化，反应完成后，经后处理得到灰色产物N-下基-2-氣-4-苯胺0.230g，收率89.1 %。
[004引实施例5 8-(4-氨基-2-氣-苯氨基)辛酸乙醋的合成