苯并异噻唑类衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明设及一种苯并异嚷挫类衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 苯并异嚷挫类衍生物是一类重要的杂环分子。近年来，由于该类型的杂环骨架被 发现具有抑制神经兴奋，糜蛋白酶的抑制剂等特殊的生物学活性，关于该骨架的构建的研 究越来越受到化学合成工作者的关注。在之前关于该类分子的合成中，由于存在N-S键运样 一个不常见的化学键，使得该类分子的合成极具挑战。2000年，Mc化b组报道了在65(TC，真 空压力在1〇- 2-1〇-叮orr的极端条件下，实现了苯并异嚷挫分子的合成。
[0003] [l]J.M.Singer,B.M.Barr,L.L.Coughenour,T.F.Gregory,M.A.Wal ters, Bioorg.Med. Qiem 丄ett.2005,15,4560-4563;
[0004] [2 化.Y 丄o,P.A.化mo to 化0 ,K.C.Qian,N.A. F'arrow, D. A. A化au 曲， D.M.Fowler ,R.D.Schneiderman,E.M.August,L.Martin,M.H.Drzewi,S.S.PulIen, H. I'akahashi , S.D丄ombae;rt,Bioorg.Med. Qiem丄ett. 2011,21,4533-4539;
[0005] [3]M.H. Norman,G.C.Rigdon,F.化vas,B.R. Cooper,J.Med. Qiem.1994,37,2552-2563；
[0006] [4]T.Creed,R.Leardini,H.McNab,D.Nanni,I.S.Nicolson,D.Reed, J.Qiem.Soc.,化rkin Trans.I,2001,1079-1085;
[0007] [5 化.]\1.]\^1^1111〇11，1(.1?丄66，化11.1〇16111.1988,66，1405-1409.
[000引然而，高效而又简便地合成苯并异嚷挫类衍生物的方法还没有被报道。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种高效而又简便地苯并异嚷挫类衍 生物的制备方法，本发明的技术方案概述如下：
[0010] 苯并异嚷挫类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[00川将苯甲基硫酸（I)，N，N，N'，N'-四甲基乙二胺（II)和Ci-Cio的烷基裡（III)正己烧 溶液，在氮气或氮气保护下，依次加入溶剂中，在65°C-75°C反应2-4小时，进行过滤，干燥， 得到二裡化合物白色粉末，将二裡化合物在室溫条件下与氯基化合物(V)反应，得到苯并异 嚷挫类衍生物(VI);其反应式为：
[0012]
.，
[OOK]其中R为苯基、（2-甲基巧基、（3-甲基巧基、（4-甲基巧基、（4-甲氧基巧基、4-N，N-二甲基氨基苯基、（4-氯)苯基、（4-S氣甲基)苯基或金刚烷基；
[0014] R功C广Cl日的烷基。
[0015] 溶剂优选为:无水正己烧或无水=甲苯。
[0016] 打-Cio的烷基裡（III)正己烧溶液的浓度优选为1.0M-2.5M。
[0017] 本发明具有操作简单，反应原料W及反应试剂易得，产物取代基类型多样，收率较 局等优点。
【具体实施方式】
[0018] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
[0019]实施例1
[0020]将甲基苯基硫酸（I) (496mg，4mmol)，N，N，N'，N'-四甲基乙二胺（TMEDAJI) (1.86g，16mmo 1)，n-BuLi(16mmo 1)正己烧溶液(n-BuLi(III)正己烧溶液的浓度为 1.OM)在 氮气保护条件下，依次加入到无水正己烧（IOmL)中，在70°C，反应2小时，冷却，过滤，干燥， 得到白色粉末(裡甲基K2-裡苯基)硫酸(1.36g，收率= 70%)
[00別]用1.2M甲醇裡正己烧溶液、2.5M的n-Cio出江i正己烧溶液分别替代本实施例的n-BuLi正己烧溶液，其甲醇裡或n-Cio此江i都用16mmol，其它同本实施例，制备得到的白色粉 末(裡甲基）（2-裡苯基)硫酸，其收率分别为69.2%和71.5%。
[0022] 用氮气替代本实施例的氮气，其它同本实施例，制备得到白色粉末状的（裡甲基） (2-裡苯基)硫酸。
[0023] 用无水S甲苯替代本实施例的无水正己烧作溶剂，其它同本实施例，制备得到白 色粉末状的(裡甲基K2-裡苯基)硫酸。
[0024] 用65°C反应4小时或75°C反应2小时，替代本实施例的70°C，反应2小时，其它同本 实施例，制备得到白色粉末状的二裡化合物：（裡甲基）（2-裡苯基)硫酸。
[0025] 实施例2
[00%] 3-苯基苯并异嚷挫(Vl-a)的制备：
[0027]
[002引将（裡甲基）（裡苯基）硫酸（96. Smg, 0.2mmo 1)，苯甲腊（V-a) (82.4mg, 0. Smmo 1) 依次加入正己烧溶液中，在室溫条件下反应2地。反应完成后，加入5mL的饱和氯化锭溶液， 二氯甲烧萃取（5mL*3)，干燥，浓缩，过柱分离，得到3-苯基苯并异嚷挫（Vl-a)，白色固体 (38.8mg，92%)</H 醒R(400MHz，CDCl3)S8.19(dJ = 8.2Hz，lH)，8.00(dJ = 8.2Hz，lH), 7.93-7.84(m，2H)，7.63-7.50(m，4H)，7.47(dd，J=8.1，1.0Hz，lH).Uc NMR(101MHz，CDCl3) 5164.40,153.52,135.23,133.82,129.35,128.83,128.72,127.51,125.02,124.86, 119.96.
[0029] 实施例3
[0030] 3-(2-甲基苯基)苯并异嚷挫(Vl-b)的制备：
[0031]
[0032] 将（裡甲基）（2-裡苯基）硫酸（96.8mg ,0.2mmol)，2-甲基苯甲腊（V-b) (93.6mg, O.Smmol)依次加入正己烧溶液中，混合物在室溫条件下反应2地。反应完成后，加入5mL的饱 和氯化锭溶液，二氯甲烧萃取(5mL*3)，干燥，浓缩，过柱分离，得到3-(2-甲基苯基)苯并异 嚷挫（VI-b)，白色固体（30.2mg，67%)。lHNMR(400MHz，CDCl3)S8.00(d，J = 8.2Hz，lH)，7.76 (d，J = 8.2Hz，lH)，7.55(ddd，J = 8.1，7.0，1.0Hz，lH)，7.48-7.28(m，5H)，2.27(s，3H).i3c 醒 RdOlMHz，CDC13)S165.27,152.57,137.29,135.11,134.35,130.79,129.69,129.04， 127.50,125.67,124.89,124.78,119.73,20.03.
[0033] 实施例4
[0034] 巧甚蓝甚）苯并异嚷挫(VI-C)的制备：
[0035]
[0036] 将（裡甲基）（2-裡苯基）硫酸（96 . Smg,0.2mmo 1),3-甲基苯甲腊（V-C) (93.6mg, O.Smmol)依次加入正己烧溶液中，混合物在室溫条件下反应2地。反应完成后，加入5mL的饱 和氯化锭溶液，二氯甲烧萃取(5mL*3)，干燥，浓缩，过柱分离，得到3-(3-甲基苯基)苯并异 嚷挫(VI-c)，白色固体（38.3mg，85%)。lHNMR(600MHz，CDCl3)S8.20(d，J = 8.1Hz，lH)，7.99 (d J = 8.1Hz，lH)，7.70(s，lH)，7.67(d J = 7.甜z，lH)，7.56(tJ = 7.4Hz，lH)，7.45(dt，J = 14.7,7.5Hz，2H)，7.33(d，J = 7.4Hz，lH)，2.48(s，3H).Uc NMR(151MHz，CDCl3)Sl64.56， 153.43,138.59,135.10,133.82,130.09,129.36,128.62,127.44,125.70,124.91,119.89, 21.48.
[0037] 实施例5
[003引 3-(4-甲基苯基)苯并异嚷挫(vi-d)的制备：
[0039]
[0040] 将（裡甲基）（2-裡苯基）硫酸（96.8111邑，0.2111111〇1)，4-甲基苯甲腊（￥-(1)(93.6111邑， 0. Smmol)依次加入正己烧溶液中，混合物在室溫条件下反应2地。反应完成后，加入5mL的饱 和