一种木脂素类化合物及其制备方法和应用

文档序号:9903321阅读:768来源:国知局
一种木脂素类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域,特别设及一种新化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 热毒宁注射液(国药准字Z20050217)为江苏康缘药业股份有限公司自主研发的原 中药二类新药,属中药复方注射剂,由金银花、檐子和青葛=味中药精制而成,具有清热、疏 风、解毒的功效,临床上主要用于治疗外感风热所致的感冒、咳嗽、上呼吸道感染、急性支气 管炎等症,其临床疗效确切、效果显著。
[0003] 前期对热毒宁注射液中的化学成分已进行了深入的研究,但主要发现的是咖啡酷 奎宁酸类成分和环締酸祗类成分,通过体内外实验证实了咖啡酷奎宁酸类成分具有较好抗 病毒作用,但是本专利公开的新化合物W及抑制单纯瘤疹病毒等多种病毒的作用还未见诸 报道。

【发明内容】

[0004] 本发明的首要目的在于提供一种新的木脂素类成分。
[0005] 本发明的另一目的在于提供一种制备上述新的木脂素类化合物的方法。
[0006] 本发明的再一目的在于提供上述新的木脂素类成分作为制备抗病毒药物的用途。
[0007] 本发明的目的通过下述技术方案实现:一种新的木脂素类化合物,其结构如式I所 示: (I)。
[000引本发明所述的木脂素类化合物是研究人员在热毒宁注射液中发现的新化学成分, 并且发现此化合物在各批次的热毒宁注射液中均稳定存在。经查阅文献得知,运是首次在 热毒宁注射液中发现并鉴定出的新的化学成分,并经过Scifinder scholar检索发现该化 合物为新化合物。
[0009]本发明还提供了上述木脂素类化合物的制备方法,包括如下步骤: (1) 取热毒宁注射液成品,经HP-20大孔吸附树脂色谱柱分离,依次W水、25~35%乙醇、 90~100%乙醇梯度洗脱,分别收集各洗脱液,减压浓缩至无醇味,得到水洗脱部位、25~ 35%乙醇洗脱部位、90~100%乙醇洗脱部位; (2) 取步骤(1)的90~100%乙醇洗脱部位,经硅胶柱色谱分离,用氯仿-甲醇梯度洗脱, 收集氯仿-甲醇比例为9:1的馈分C,馈分C经ODS柱色谱分离,用甲醇-水梯度洗脱,收集甲 醇-水比例为4:6的馈分D,馈分D经半制备液相HPLC分离,得到结构如式I所示的本发明化合 物。
[0010]上述制备方法中,步骤(2)所述半制备液相色谱,优选W比例为45:55的甲醇-水为 流动相,检测波长为254 nm,流速4 mL/min,在半制备液相上的保留时间为14.4 min。
[00川发明人通过理化性质和现代波谱学手段(UV、IR、MS、iH-NMR、i3C-NM^P2D-NMRWf 上述方法分离得到的化合物进行了结构鉴定,证实其为结构如式(I)所示的新化合物。
[0012]本发明的另一个目的在于提供一种式(I)所示化合物在制备治疗单纯瘤疹病毒1 型化SV-1)、肠道病毒71型(EV71)和呼吸道合胞病毒(RSV)感染药物中的应用。发明人发 现本发明化合物对单纯瘤疹病毒1型化SV-I )、肠道病毒71型(EV71)和呼吸道合胞病毒 (RSV)有一定的抑制作用。
[001引本发明还提供了一种用于治疗单纯瘤疹病毒1型(HSV-I)、肠道病毒71型(EV71) 和呼吸道合胞病毒(RSV)感染的药物,包括式(I)所示化合物。
[0014] 本发明还提供了一种单纯瘤疹病毒1型化SV-I )、肠道病毒71型(EV71)和呼吸道 合胞病毒(RSV)感染的药物组合物,含有治疗有效量的上述式(I)化合物W及一种或多种药 学上可接受的载体。
[0015] 所述的药物组合物是药剂学上所说的任何一种剂型,包括片剂、胶囊剂、软胶囊、 凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳 剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
[0016] 上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,例如:稀释剂、赋形 剂和水等,填充剂如淀粉、薦糖,乳糖、微晶纤维素等;粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶 和聚乙締化咯烧酬;润湿剂如甘油;崩解剂如簇甲基淀粉钢,径丙纤维素,交联簇甲基纤维 素,琼脂、碳酸巧和碳酸氨钢;吸收促进剂如季锭化合物;表面活性剂如十六烧醇,十二烷基 硫酸钢;吸附载体如高龄±和皂粘上;润滑剂如滑石粉、硬脂酸巧和儀、微粉硅胶和聚乙二 醇等。另外还可W在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
[0017] 本发明相对现有技术具有如下的优点及有益效果:(1)提供了一种结构新颖的木 脂素类化合物;(2)运用体外抗单纯瘤疹病毒等活性筛选体系进行活性评价,发现本发明的 化合物能有效地抑制单纯瘤疹病毒1型化SV-1)、肠道病毒71型(EV71)和呼吸道合胞病毒 (RSV),表明本发明化合物具有预防和治疗单纯瘤疹病毒等病毒感染的作用,具有良好的研 究开发前景。
【附图说明】 [001 引 图1为本发明化合物的HR-ESI-Q-TOF-MS; 图2为本发明化合物的Ih-NMR谱; 图3为本发明化合物的I3C-NMR谱与肥PT-135谱; 图4为本发明化合物的HMB幻普; 图5为本发明化合物的HSQ幻普; 图6为本发明化合物的ROSEY谱; 图7为本发明化合物的Hi-Hi COSY谱; 图8位本发明化合物的主要HMBC相关和化合物编号。
【具体实施方式】
[0019] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合具体实施例对 本发明作进一步的详细说明。
[0020] 实施例1,本发明化合物的制备 (1) 取热毒宁注射液成品,经HP-20大孔吸附树脂色谱柱分离,依次W水、25~35%乙醇、 90~100%乙醇梯度洗脱,分别收集各洗脱液,减压浓缩至无醇味,得到水洗脱部位、25~30% 乙醇洗脱部位、90~100 %乙醇洗脱部位; (2) 取步骤(1)的90~100%乙醇洗脱部位,经硅胶柱色谱分离,用氯仿-甲醇梯度洗脱,收 集氯仿-甲醇比例为9:1的馈分C 2.2 g,馈分C经ODS柱色谱分离,用甲醇-水梯度洗脱,收集 甲醇-水比例为4:6的馈分D 105 mg,馈分D经半制备液相HPLC分离,W比例为45:55的甲醇-水为流动相,检测波长为254 nm,流速4mL/min,在半制备液相上的保留时间为14.4 min,分 离所得溶液干燥,得到本发明化合物9.6 mg。
[0021] 实施例2,取实施例1制得的本发明化合物,进行如下结构鉴定: 本化合物为黄色无定形粉末,ESI-MS m/z:377 [M+H] +,m/z 375 [M-H]-,提示相对分 子质量为376。册-651-9-1'0。-]?8(图1)给出111八 377.1233[]\?1]+(计算值为377.1236), 确定化合物分子式为Cl曲20〇8,不饱和度为10。
[0022] 本化合物的Ih-NMR (400 MHz, CD30D)谱中显示了20个氨信号(见图2),其中4个 芳香质子信号[S 6.69 (2H, S, H-2',6'),7.59 (1H, brs, H-6), 7.63 (1H, brs, H-4)],推测结构中可能存在2个四取代苯环,3个甲氧基质子信号[S 3.83 (6H,S,3', 5'-0C出),3.92 (3H, S, 7-0CH3)];i3c-NMR (100 MHz, CD30D)结合DEPT图谱显示了 19个 碳信号(见图3),包括9个季碳信号[S 170.0 (C-8),133.3(C-r),145.9 (C-3',5'), 136.6 (C-4'),125.3(05),145.l(C-7), 153.3 (C-7a), 130.2(C-3a)],4个芳香次甲 基碳信号[S104.3 (C-2',6'),115.5 (C-6),120.7 (C-4)],l个亚甲基碳信号[S 64.7 (C-9)],2个亚甲基碳信号[S90.3 (C-2),54.8 (C-3)] W及3个甲氧基碳信号[S 56.8 (3',5'-0C出),56.7 (7-0C出)]。^上数据通过与文献报道的已知木脂素类化合物的核磁 数据进行比对,掲示化合物8为C-3',C-5'和C-7S甲氧基取代和C-8位氧化的苯并二氨巧喃 型木脂素。进一步通过丽BC谱进行验证,在丽BC谱(见图4)中可见Sh 3.83 (6H,S,3', 5'-0CH3)与Sc 145.9 (C-3',5')相关,Sh 3.92 (3H, S, 7-0C曲)与Sc 145.UC-7)相 关,Sh 7.63 (1H, brs, H-4)与Sc 170.7 (C-8) / 115.5 (C-6) / 153.3(C-7a)相关,通 过主要的HMBC相关(见图1)确定了化合物的平面结构与文献报道中的5-。曰'6〇义7-3-hydroxymethyl-2-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl )-7-methoxycoum 曰 rin 相一至义。通过 禪合常数〇2,3=6.3 Hz)判断化合物8的H-2与H-3处于反式。化合物8的CD谱中,220 ( A -6.21)显示负的Cotton效应,与文献进行对比,确定化合物8的绝对
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