一种多取代苯并呋喃衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机化工技术领域，具体的说，设及一种多取代苯并巧喃衍生物的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 苯并巧喃类，一类重要的杂环化合物，在许多生物活性化合物和天然产物广泛存 在，其在治疗领域已经确定有抗癌、抗肿瘤和免疫抑制潜力，是药物研发合成的重要中间 体。其中，3-硫族-苯并巧喃是一种非常好的骨架构型，可W通过3-硫族-苯并巧喃来制备更 加复杂的苯并巧喃衍生物。因此，探索3-硫族-苯并巧喃类化合物的合成方法具有重要意 义。拉罗克及其同事报道用2-(苯基乙烘基）茵香酸和4-N02C6也SCl或化SeCl通过亲电环化 反应合成3-硫族-苯并巧喃。经过对该类反应的不断探索，大多数的反应都用到价格昂贵的 钮类催化剂，并且反应并不是一步完成化Ui-Ai Du,Xing-Guo Zhang. J. Org. Chem. Vol. 74, No.20,2009)，运样致使反应具有高成本、环境污染、操作繁琐等局限性。探索直接和简洁的 合成多取代苯并巧喃具有挑战性。
【发明内容】
[0003] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种多取代苯并巧喃衍生物的制 备方法，所述的运种多取代苯并巧喃衍生物的制备方法解决了现有技术中的制备方法工艺 复杂、污染严重的技术问题。
[0004] 本发明提供了一种多取代苯并巧喃衍生物的制备方法，该方法采用偶联-串联一 锅法;其W端基烘控、面代苯酪衍生物及二硫化物或二砸化物为起始原料，在催化剂、添加 剂W及碱的作用下，于有机溶剂中加热制备得到；其中：所述催化剂为舰化亚铜或漠化亚 铜;所述添加剂为氨基酸;所述端基烘控与面代苯酪衍生物的摩尔比为1:1~1.5 :1，所述催 化剂和面代苯酪衍生物的摩尔比为0.001:1~0.5:1，所述添加剂和催化剂的摩尔比为0.1: 1~3:1;其反应方程式如下所示：
[0005]
[0006] 式中X是舰或氯；
[0007] R选自打-(^烷基、Ci-(^烷氧基、Ci-(^烧酷基或面素、硝基或者簇基中的任意一种； [000引Ri选自C广Cs烷基、Ci-Cs的醋基、芳基或取代芳基中的任意一种;优选的，选自苯基、 C广Cs烷基取代苯基、C广Cs烷氧基取代苯基、漠苯基或者氯苯基中任意一种；
[0009] R2选自芳基或取代芳基;优选的，选自苯基、Ci-C日烷基取代苯基、Ci-C日烷氧基取代 苯基、漠苯基或者氯苯基中任意一种；
[0010] Y是硫或砸。
[0011] 上述制备方法中，加热溫度为50~130°C。
[0012] 上述制备方法中，氨基酸是氮上一取代或二取代的a-氨基酸，所述的取代基是Ci-Cs烷基、芳基或者取代芳基。优选的，氨基酸选自脯氨酸、径脯氨酸、N-甲基甘氨酸、N，N-二 甲基甘氨酸(维生素 B16)、邻氯苯甘氨酸、邻氣苯甘氨酸或者色氨酸中的任意一种。
[0013] 上述制备方法中，碱与端基烘控的摩尔比为1:1~2.2:1。
[0014] 上述制备方法中，碱选自K2CO3、化2(X)3、Cs2C〇3、化0H、K3P化、D脚或者DMAP中的任意 一种。
[001引上述制备方法中，有机溶剂选自0150、01。、醒？、甲苯、乙腊、乙醇、邮晚或2、4-二氧 六环中的任意一种。
[0016] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明在铜催化末端烘控与邻位 面代苯酪的Sonogashira偶联反应的基础上，发展了一锅法合成多取代吗I噪的方法。本发明 没有采用昂贵的容易污染环境的钮催化剂。本发明的方法使端基烘控和面代苯酪及二硫化 物、二砸化物在比较溫和的条件下进行偶联-串联的一锅法反应，工艺简单，操作性强，具有 工业应用的前景。
【具体实施方式】
[0017] 通过下述的实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明。
[0018] 实施例1 2-苯基-3-(苯硫基)苯并巧喃
[0019]
[0020] 在一个25血S口瓶内，加入D-I (220mg，Immol)，然后加入Cs2C〇3(652mg，2mmol)，二 苯基二硫酸（109mg，0.5mmol)脯氨酸（34.5mg，0.3mmol)，舰化亚铜（19mg，0. lmmol)，苯 乙烘（102mg，Immol)，5mL DMS0,在氮气的保护下，于90°C的油浴中反应20h，冷却后加入5mL 水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，过 滤后液体减压蒸馈，蒸馈物过硅胶柱分离(淋洗液为石油酸），得到黄色粘稠液体248.4mg， 收率为82 %。
[00別]Ih NMR(500MHz，CDCl3)S7.67-7.58(m，2H)，7.58-7.49(m，2H)，7.38(t J = 7.4Hz, 2H)，7.35-7.27(m，5H)，7.21(dd，J = 12.4,4.6Hz，2H)，7.11(t，J = 7.3Hz，lH).
[0022] 实施例2 2-正下基-3-(苯硫基)苯并巧喃
[0023]
在一个25血S 口瓶内，加入D-I (220mg，Immol)，然后加入Cs2C〇3(652mg，2mmol)，二 苯基二硫酸（109111旨，0.51]11]1〇1)，心脯氨酸（34.5111旨，0.31]11]1〇1)，舰化亚铜（19111旨，0.11]11]1〇1)，1- 己烘(82mg，lmmol)，5mL DMSO,在氮气的保护下，于90°C的油浴中反应20h，冷却后加入5mL 水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，过 滤后液体减压蒸馈，蒸馈物过硅胶柱分离(淋洗液为石油酸），得到黄色粘稠液体203.4mg， 收率为72 %。
[002引 Ih NMR(500MHz，CDCl3)S7.61(s，lH)，7.44(s，lH)，7.20(s，lH)，7.19-7.16(m，3H), 7.09-7.01(m,3H),2.94(s,2H),1.68(s,2H),1.37(s,2H),0.92(s,3H).
[00%]实施例3 2-(4-甲氧基苯基)-3-(苯硫基)苯并巧喃
[0027]
[002引 在一个25mLS 口 瓶内，D-I (220mg，Immo 1)，然后加入K2CO3 (276mg，2mmo 1)，二苯基 二硫酸（109111旨，0.51111]1〇1)，心脯氨酸（34.5111旨，0.31111]1〇1)，氯化亚铜（9.9111旨，0.11111]1〇1)，对甲氧 基苯乙烘（132mg，lmmol)，5血DMS0，在氮气的保护下，于10(rC的油浴中反应20h，冷却后加 入5mL水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干 燥，过滤后液体减压蒸馈，蒸馈物过硅胶柱分离(淋洗液为石油酸），得到淡黄色粘稠液体 282.6mg，收率为 85 %。
[0029] IH NMR巧00MHz，CDC13)S7.54-7.46(m，4H)，7.36(t，J=7.5Hz，2H)，7.32-7.27(m, 2H)，7.19(t J = 7.7Hz，2H)，7.14(s，lH)，7.10(t J = 7.3Hz，lH)，6.79(d J = 8.細z，2H), 3.75(s，3H).
[0030] 实施例4 2-苯基-3-(苯硫基)苯并巧喃-6-簇酸
[0031]
[0032] 在一个25血S口瓶内，加入D-2(264mg，Immol)，然后加入Cs2C〇3(652mg，2mmol)，二 苯基二硫酸（109mg，0.5mmol)脯氨酸（34.5mg，0.3mmol)，舰化亚铜（19mg，0. lmmol)，苯 乙烘（102111旨，1111111〇1)，511110150，在氮气的保护下，于100°(：的油浴中反应2011，冷却后加入 SmL水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥， 过滤后液体减压蒸馈，蒸馈物过硅胶柱分离(淋洗液为石油酸:乙酸乙醋= 50:1)，得到淡黄 色浓稠液体273.6mg，收率为79 %。
[0033] Ih NMR(500MHz，CDCl3)S7.62(t，J=13.3Hz，2H)，7.53(d，J = 7.3Hz，2H)，7.38(t，J =7.4Hz，2H),7.:34-7.26(m,甜），7.21 (tJ = 7.7Hz，2H) ,7.11 (tJ = 7.3Hz，lH).
[0034] 实施例5 2-(4-氯苯基)-3-(苯硫基)苯并巧喃-6-簇酸
[0035]
[0036] 在一个25mLS 口瓶内，加入D-2(268mg，Immol)，（264mg，Immol)，然后加入Cs2C〇3 (652111旨，21]11]1〇1)，二苯基二硫酸（109111旨，0.51]11]1〇1)，维生素816(30.9111旨，0.31]11]1〇1)，舰化亚铜 (19mg，0.1 mmoI)，对氯苯乙烘（132mg，ImmoI)，5血DMF，在氮气的保护下，于100°C的油浴中 反应2