含有碱性氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法

文档序号:9903368阅读:589来源:国知局
含有碱性氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域,设及具有抗结核活性的含有碱性氮杂环片段的苯并嚷 嗦-4-酬类化合物及其制备方法,W及含有它们的抗结核药物组合物;更具体地说,本发明 设及6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1,3]嚷嗦-4-酬类化合物,其2-位取代基是含有胺基 的1-氮杂环烷基或二氮杂环烷基。
【背景技术】
[0002] 结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的严重危害人类健康的重大传染病之 一。从20世纪80年代开始,耐药TB,尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升W及TB与 HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升,成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。据统 计,全球每年有800万新增TB患者,近300万人死于结核,近1/3人口携带潜伏态结核杆菌,具 有潜在的发病危险。传统的抗TB药物,如链霉素、异烟阱、利福平、乙胺下醇和化嗦酷胺等联 合用药可使85% W上的初治肺结核患者痊愈,但存在治疗周期长(大于6个月)且对MDR-TB 无效的缺点,同时对潜伏态MTB的作用不强,因此研发抗TB新药,实现对TB的有效治疗与控 制迫在眉睫(国外医药-抗生素分册2009,30( 1): 19-24)。
[0003] 值得庆幸的是,作为近40年来第1个具有全新作用机制的抗TB新药贝达哇嘟(ATP 合成酶抑制剂)于2012年被美国FDA批准用于治疗MDR-TB。受此鼓舞,近年来全球多个大制 药公司及研究单位加大了对抗结核新药的研发力度,并已公开报道若干具有不同作用机制 的抗结核候选化合物。运些候选化合物目前或处于临床试验阶段或处于临床前研究阶段。
[0004] 2007年,瑞±科学家马卡洛瓦等公开了一类2-位取代基为4,4-二烷氧基赃晚-1-基的4H-苯并[e][l,3]嚷嗦-4-酬类化合物的合成与抗结核活性(WO 2007/134625 A1)。其 代表物BTZ043具有体外广谱抗结核活性(Antimicrob Agent畑emother, 2010,54(4): 1616-1618; 2012,56(7) :3984-3985),但因水溶性较差,BTZ043的体内活性远不如预期 (EMBO Mol Med,2014,6:372-383)。
[0005]
2011年,瑞±科学家马卡洛瓦等进一步公开了一类2-位取代基为赃嗦-1-基的4H-苯并[e][l,3]嚷嗦-4-酬类化合物的合成与抗结核活性(CN 201180055813.5)。其代表物 PBTZ169同样具有体外广谱抗结核活性,其体内活性显著强于BTZ043化MBO Mol Med,2014, 6:372-383)。作为第二代苯并嚷嗦-4-酬类抗结核候选物,PBTZ169目前已接近完成临床前 研究。
[0007]
[0008] 本发明人进行了广泛的研究,设计合成2-位含有各种碱性氮杂环片段的苯并嚷 嗦-4-酬类化合物,并测定了它们的抗结核活性。最终发现,不同于W往文献报道的2-位取 代基是含有胺基的1-氮杂环烷基或二氮杂环烷基的6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l,3] 嚷嗦-4-酬类化合物具有意想不到的强抗结核活性,与同类苯并嚷嗦-4-酬类候选化合物 PBTZ169W及一线抗结核药异烟阱和利福平相比,具有更加优越的抗结核活性。

【发明内容】

[0009] 本发明的目的是提供一类由通式(I)和(1〇表示的含有碱性氮杂环片段的6-S氣 甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1,3 ]嚷嗦-4-酬类化合物,
[0010]
[0011]其中:
[001^ 式(1)中R代表H、l-4个C原子的烷基、4-7个C原子的环烷基、苯基、取代苯基;Rl代 表H、1-3个C原子的烷基、3-6个C原子的环烷基;nl代表0-1 ;n2代表1-3。式(10中R2代表H、 1-4个C原子的烷基、4-7个C原子的环烷基、苯基、取代苯基;n3代表1、3。
[0013] 本发明具体包括W下化合物:
[0014] 2-[3-(环己基甲基)(甲基)胺基日丫下晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]嚷嗦-4-酬
[001引2-[3-(对甲氧基苯甲基K乙基)胺基P'fT晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l ,3]嚷嗦-4-酬
[0016] 2-[3-(环己基甲基)(甲基)氨基化咯烧-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]嚷嗦-4-酬
[0017] 2-[3-(环己基甲基)(环丙基)氨基化咯烧-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l ,3]嚷嗦-4-酬
[0018] 2-[3-(环戊基甲基)(环下基)氨基化咯烧-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l ,3]嚷嗦-4-酬
[0019] 2-[3-(新戊基K乙基)氨基化咯烧-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l,3] 嚷嗦-4-酬
[0020] 2-[4-(甲基)(甲基)氨基赃晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l,3]嚷 嗦-4-酬
[0021] 2-[4-(乙基)(乙基)氨基赃晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l,3]嚷 嗦-4-酬
[0022] 2-[4-(环己基甲基)(甲基)氨基赃晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l, 3]嚷嗦-4-酬
[0023] 2-[4-(苄基)(甲基)氨基赃晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l,3]嚷 嗦-4-酬
[0024] 2-[ 4-(对S氣甲基苯甲基)(甲基)氨基赃晚-1 -基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l ,3]嚷嗦-4-酬
[0025] 2-[4-(对S氣甲氧基苯甲基)(甲基)氨基赃晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯 并[e][l,3]嚷嗦-4-酬
[0026] 2-[4-(对S氣甲氧基苯甲基)(乙基)氨基赃晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯 并[e][l,3]嚷嗦-4-酬
[0027] 2-[4-(环己基甲基)(环戊基)氨基赃晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]嚷嗦-4-酬
[00%] 2-[4-(新戊基)(甲基)氨基赃晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l,3]嚷 嗦-4-酬
[0029] 2-[4-(环戊基甲基)(乙基)氨基赃晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l, 3]嚷嗦-4-酬
[0030] 2-[4-(环己基甲基)(环丙基)氨基赃晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [1,3]嚷嗦-4-酬
[0031] 2-[3-(环己基甲基)(甲基)氨基赃晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l, 3]嚷嗦-4-酬
[0032] 2-[3-(对S氣甲氧基苯甲基)(甲基)氨基赃晚-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯 并[e][l,3]嚷嗦-4-酬
[0033] 2-[ (3-乙基)咪挫嘟-1 -基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1,3 ]嚷嗦-4-酬
[0034] 2-[ (3-环戊基甲基)咪挫嘟-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [ 1,3 ]嚷嗦- 4-酬
[0035] 2-[(3-环己基甲基)咪挫嘟-1-基]-6-^氣甲基-8-硝基-4护苯并[6][1,3]嚷嗦- 4-酬
[0036] 2-[3-(对S氣甲氧基苯甲基)咪挫嘟-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l, 3]嚷嗦-4-酬
[0037] 2-[ (3-环庚基甲基)咪挫嘟-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e] [ 1,3 ]嚷嗦- 4-酬
[003引 2-[ (3-新戊基)咪挫嘟-1 -基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e ] [ 1,3 ]嚷嗦-4-酬
[0039] 2-[(4-甲基)-1,4-二氮杂卓-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l,3]嚷嗦- 4-酬
[0040] 2-[(4-环戊基甲基)-1,4-二氮杂卓-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l, 3]嚷嗦-4-酬
[0041 ] 2-[(4-环己基甲基)-1,4-二氮杂卓-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l, 3]嚷嗦-4-酬
[0042] 2-[4-(苄基)-1,4-二氮杂卓-I-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并[e][l,3]嚷嗦-4-酬
[0043] 2-[4-(对S氣甲氧基苯甲基)-1,4-二氮杂卓-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯 并[e][l,3]嚷嗦-4-酬
[0044] 2-[4-(对S氣甲基苯甲基)-1,4-二氮杂卓-1-基]-6-S氣甲基-8-硝基-4H-苯并 [e][l ,3]嚷嗦-4-酬
[0045] 本发明还设及式(I)和(1〇化合物的制备方法,分别如反应路线1和2所示。
[0046] 反应路线1:
[0047]
[004引在反应路线1中,R、Rl、nl和n2如前述的定义。
[0049] 反应路线2:
[(K)加 ]
[0051 ] 在反应路线2中,R2和n3如前述的定义。
[0052] 在质子性溶剂中加入缚酸剂,使式(II)化合物分别与式(III)和(IIlO化合物通 过缩合反应来制备式(I)和(1〇化合物。用于本反应的质子性溶剂选自水、醇或醇-水混合 溶剂;所述的缚酸剂选自=乙胺、碳酸钢、碳酸氨钢、碳酸钟、氨氧化钢或氨氧化钟。
[0053] 在本发明中用作起始物的式(II)化合物为已知化合物,并参考现有出版物中已知 的方法可容易地制得,例如CN 201180055813.5。
[0054] 本发明中用作起始物的式(III)和(IIlO化合物均为已知化合物,国内或国外有 商品供应。
[0055] 本发明还提供含有如上所定义的式(I)和(1〇化合物作为活性成分的抗结核组合 物。药物组合物含有的本发明化合物在组合物中的重量比为0.1~99.9%,药物可接受的载 体在组合物中的重量比为0.1~99.9%。药物组合物W适合药用的制剂形式存在。本发明的 药物组合物可W制备成任何可药用的剂型。优选的,药用的制剂为片剂、糖衣片剂、薄膜衣 片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、散剂。
[0056] 本发明的药物组合物,作为制剂形式,每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1 ~lOOOmg,所述每剂指的是,每一制剂单位,如片剂的每片,胶囊的每粒,也可指每次服用剂 量,如每次服用lOOmg。
[0057] 本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂形式的固体 药物制剂时,可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑 剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质,或可为包封物质。适宜的固体载体包括 碳酸儀、硬脂酸儀、滑石粉、薦糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、簇甲基纤维素 钢、可可脂等。由于它们易于给药,片剂,粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制 剂。
[0058] 为了易于给药及剂量均一,将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。 制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位,每个单位含有产生所期望的治 疗效果的计算好的预定量的活性成分。运种剂量单位形式可为包装形式,如片剂、胶囊或装 在小管或小瓶中的粉剂。
[0059] 虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可W变化,但一般根据所选择活性成分的 效力,调节在1~SOOmg范围内。
[0060] 当本发明的式(I)或(1〇活性化合物用作治疗结核分枝杆菌感染的药物时,优选 在第一阶段给W6~14mg/kg体重的量。但给药剂量可随着病人的需要、欲治疗的感染的严 重性、所选化合物等而变化。
[0061] 本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般,开始治疗的 量低于活性成分的最佳剂量,然后逐渐增加给药剂量,直到达到最佳治疗效果。为方便起 见,总的日剂量可分为几部分,分数次给药。
[0062] 本发明还提供式(I)和(1〇所示化合物或含有该化合物的药物组合物在制备治疗 结核病的药物中的应用。
[0063] 本发明所述结核病包括活动性结核病、单耐药结核病、多耐药结核病W及广泛耐
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