小分子化合物yf-452及其在制备抗血管新生药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种新的抗血管新生小分子化合物YF-452或水合物或药学上可接受 的盐W及该化合物在制备治疗和预防血管新生相关疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 血管新生是指在已有血管的基础上再生出新的血管的过程。在胚胎发育过程中， 血管新生是成年机体形成成熟血管必不可少的环节。正常生理状态下，成年机体除伤口愈 合W及女性生理周期外，很少发生血管新生。然而，在病理条件下，血管新生在癌症、类风湿 性关节炎、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑病变、脑梗塞、动脉粥样硬化、牛皮鲜等几十种疾 病中起着关键作用。
[0003] 癌症作为人类疾病性死亡的主要因素之一，严重危害着人类的健康。研究表明，当 肿瘤长到1-2立方毫米时，肿瘤不但可W通过临近组织的血管吸收氧气和营养物质，而且能 够分泌生长因子刺激已有的血管，再生出新的血管嵌入肿瘤内部提供生长必需的营养物质 和氧气，与此同时也为肿瘤的转移提供便利条件。因此，血管新生对肿瘤的生长和转移起着 尤为关键的作用。肿瘤细胞受到传统祀向肿瘤细胞的化疗药物刺激，容易突变产生耐药性。 与之相比，抗血管新生疗法显示出一定的优势:首先，其祀向于肿瘤内部的微血管内皮细胞 而非肿瘤细胞本身，肿瘤血管内皮细胞相对比较稳定，不易突变，因而不易产生耐药性，且 在抗肿瘤活性方面具有广谱性。其次，血管内皮细胞组织排列于血管腔，直接暴露于血流 中，药物在血液循环过程中能直接发挥作用，故疗效高，副作用小。因此，抗血管新生疗法已 成为治疗癌症和其他血管新生依赖性疾病的重要方法之一。
[0004] 目前，已有多种抗血管新生药物如贝伐单抗、受体酪氨酸激酶抑制剂等经美国FDA 批准上市用于治疗肿瘤。然而运些药物在临床治疗的过程中并没有显示出与预期相符的疗 效，而且治疗过程中产生了一系列如皮肤毒性，蛋白尿，高血压、出血、甲状腺异常肿大等毒 副反应。因此，本领域迫切需要开发新的安全有效的小分子化学实体，用于抑制血管新生， 克服现有药物导致的毒副作用。
【发明内容】
[0005] 本发明提出一种新的小分子化合物YF-452或水合物或药学上可接受的盐作为一 种新的小分子化合物可W在低浓度显著抑制血管新生且毒性较低，将有助于满足抗血管新 生肿瘤药物领域的医药市场需求。
[0006] 本发明的目的之一是提供一种结构新颖并且能够抑制血管新生的四氨吗I噪类小 分子有机化合物，所述化合物YF-452的结构如式（A)所示，分子式C24出6化N30,分子量 452.39：
[0007]
[000引本发明还提供了式(A)化合物YF-452或水合物或药学上可接受的盐在制备抗血管 新生药物中的应用。尤其是YF-452或水合物或药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症、 糖尿病并发症、牛皮癖、血管瘤等血管新生性疾病药物中的相关应用。
[0009] 其中，所述式(A)小分子化合物或水合物或药学上可接受的盐在制备通过抑制肿 瘤血管新生来治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
[0010] 本发明还提供了所述式(A)小分子化合物或水合物或药学上可接受的盐在制备伤 口愈合中抑制斑痕形成的药物中的应用。
[0011] 本发明还提供了所述式(A)小分子或水合物或药学上可接受的盐在制备治疗或预 防糖尿病视网膜病、早熟视网膜病及视网膜静脉闭塞药物中的应用。
[0012] 本发明还提供了所述式(A)小分子或水合物或药学上可接受的盐在制备抑制银屑 病病变组织血管新生药物中的应用。
[0013] 本发明还提供了所述式(A)小分子化合物或水合物或药学上可接受的盐在制备治 疗或预防血管瘤、良性血管增生疾病血管新生药物中的应用。
[0014] 本发明还提供了所述式(A)小分子化合物或水合物或药学上可接受的盐在制备治 疗或预防Kaposi ' S肉瘤病变组织血管新生药物中的应用。
[0015] 本发明还提供了所述式(A)小分子化合物或水合物或药学上可接受的盐在制备治 疗或预防风湿性关节炎病变组织血管新生药物中的应用。
[0016] 本发明还提供了所述式(A)小分子化合物或水合物或药学上可接受的盐在制备治 疗或预防动脉粥样硬化病变处血管新生药物中的应用。
[0017] 本发明还提供了所述小分子化合物YF-452或水合物或药学上可接受的盐抑制肿 瘤微血管生成并促使肿瘤组织细胞调亡和坏死中的应用。
[0018] 本发明还提供了含有有效量的式(A)小分子化合物YF-452或水合物或药学上可接 受的盐在制备抑制血管新生药物中的应用。
[0019] 如式(A)所示的小分子化合物YF-452或水合物或药学上可接受的盐YF-452在抑制 HUVEC细胞迁移和成管中的应用。
[0020] 如式(A)所示的小分子化合物YF-452或水合物或药学上可接受的盐YF-452在抑制 大鼠动脉环、鸡胚尿囊膜和小鼠角膜微囊袋新生血管形成中的应用。
[0021] 如式(A)所示的小分子化合物YF-452或水合物或药学上可接受的盐YF-452在抑制 PC-3细胞肿瘤生长中的应用。
[0022] 本发明还提供了式(A)化合物YF-452或水合物或药学上可接受的盐可W制备抑制 血管新生药物，用来治疗类风湿性关节炎、炎性关节炎、新生血管性角膜疾病、新生血管性 脉络膜疾病、新生血管性视神经疾病、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉闭塞、早产儿视网 膜病变、视网膜动脉闭塞、老年黄斑性病变等。
[0023] 本发明还提供了含有有效量的式(A)化合物YF-452或水合物或药学上可接受的盐 W及药物可接受成分的组合物在制备抑制血管新生药物中的应用。
[0024] 其中，所述药物可单独使用或与其他药物联合使用。
[0025] 本发明还提出了式(A)小分子化合物YF-452或水合物或药学上可接受的盐应用于 抑制人厮静脉内皮细胞化UVEC)增殖、迁移、血管新生的方法。所述方法包括MTS实验检测 HUVEC细胞增殖能力，细胞划痕实验检测HUVEC细胞横向迁移能力，Transwell实验检测 HUVEC细胞纵向迁移与浸润的能力，细胞成管实验检测HUVEC管状网络形成能力，大鼠胸主 动脉环实验、鸡胚尿囊膜实验和小鼠角膜微囊袋实验分别模拟离体和体内状态下血管新生 能力，裸鼠体内皮下荷瘤动物模型检测体内肿瘤血管新生能力。
[0026] 根据本发明可W将治疗有效量的式(A)化合物YF-452或水合物或药学上可接受的 盐和药学上允许的任意一种辅料制成药物组合物，也可W添加其他与式(A)化合物YF-452 或水合物或药学上可接受的盐没有括抗作用的抗血管新生药物。其制剂可W是药学上的任 意一种剂型，包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、口服液、注射液、脂质体等。
[0027] 式(A)化合物YF-452或水合物或药学上可接受的盐可通过口服、肠胃外、吸入式喷 雾或通过植入式胆存器给药。"肠胃外"包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑 膜腔内、胸骨内、銷内、病灶内或输入技术。
[0028] 口服可用固体或液体状的剂量单位，如末剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、 悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、舌下含片等剂型进行给药。
[0029] 末剂是将本发明化合物或水合物或药学上可接受的盐磨成适当额细度而制成。散 剂是将本发明化合物磨成适当的细度，然后与同样细度的药用载体(如载体、甘露糖醇之类 可食性碳水化合物等)混合制成。根据需要，也可混入矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料 等物质。
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