一种硫酸氢氯吡格雷的药物组合物及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，设及硫酸氨氯化格雷的新用途，具体设及一种硫酸氨 氯化格雷的药物组合物及其医药用途。
【背景技术】
[0002] 硫酸氨氯化格雷是一种血小板聚集抑制剂。能通过阻断由释放的ADP引起的血小 板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯化格雷不能抑制憐酸二醋酶的活性。 氯化格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯化格雷的血小板的寿命受到 影响。而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。
[0003] 迄今为止，尚未见硫酸氨氯化格雷及其药物组合物与抗惊厥的相关性报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种硫酸氨氯化格雷的药物组合物，该药物组合物中含有 硫酸氨氯化格雷和一种天然产物，硫酸氨氯化格雷和该天然产物可W协同抗惊厥。
[0005] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得W实现的：
[0006] 玉山 B 古干*/,+ +打-(^占^化 /VAWtn
[0007]
[000引一种硫酸氨氯化格雷的药物组合物，包括硫酸氨氯化格雷、如权利要求1所述的化 合物(I)和药学上可W接受的载体，制备成需要的剂型。
[0009] 进一步地，药学上可W接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、 崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
[0010] 进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、 膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
[0011] 上述化合物（I)的制备方法，包含W下操作步骤：（a)将西青果粉碎，用75~85%乙 醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水饱和的正下醇萃 取，分别得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步骤(a)中正下醇萃取物 用大孔树脂除杂，先用10%乙醇洗脱8个柱体积，再用70%乙醇洗脱10个柱体积，收集70% 洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（C)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶 分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d) 步骤(C)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、4:1和2:1的二氯甲烧-甲醇 梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积 百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱，收集10~15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得 到化合物(I)。
[0012] 进一步地，化合物（I)的制备方法中，步骤(a)用80%乙醇热回流提取，合并提取 液。
[0013] 进一步地，化合物(I)的制备方法中，所述大孔树脂为DlOl型大孔吸附树脂。
[0014] 进一步地，化合物（I)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烧代替乙酸乙醋进行萃 取，得到二氯甲烧萃取物。
[0015] 上述化合物(I)在制备抗惊厥的药物中的应用。
[0016] 上述硫酸氨氯化格雷的药物组合物在制备抗惊厥的药物中的应用。
[0017]本发明的优点：
[0018] 本发明提供的硫酸氨氯化格雷的药物组合物中含有硫酸氨氯化格雷和一种结构 新颖的天然产物，硫酸氨氯化格雷和该天然产物单独作用时，具有抗惊厥作用;二者联合作 用时，抗惊厥作用更强，可W开发成抗惊厥的药物。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不W此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可W对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0020] 实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0021] 试剂来源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲烧为分析纯，购自上海凌峰化 学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
[0022] 分离方法：（a)将西青果(化g)粉碎，用80%乙醇热回流提取（1化X3次），合并提取 液，浓缩至无醇味（3L)，依次用石油酸（化X3次）、乙酸乙醋（化X3次）和水饱和的正下醇 (化X3次）萃取，分别得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步骤(a)中 正下醇萃取物用DlOl型大孔树脂除杂，先用10%乙醇洗脱8个柱体积，再用70%乙醇洗脱10 个柱体积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（C)步骤(b)中70%乙醇洗脱 浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1(10个柱体积）、30:1(8个柱体积）、15:1(10个 柱体积)和5:1(8个柱体积)的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d)步骤k)中组分4用 正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1 (10个柱体积）、4:1 (8个柱体积)和2:1 (6个柱体 积)的二氯甲烧-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反 相硅胶分离，用体积百分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集10~15个柱体积洗脱液， 洗脱液减压浓缩得到化合物(IKHPLC归一化纯度大于98% )。
[0023] 结构确证:HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 277.1396,结合核磁特征可得分子式为 。6出日〇4，不饱和度为7。核磁共振氨谱数据SH(ppm，CDC13，500MHz): H-I (2.74，d，J = 4.2Hz)， H-2(3.38，dd，J = 4.2,2.8Hz)，H-3(2.96，d，J = 2.8Hz)，H-6(6.03，d，J = 4.4Hz)，H-7(2.71， ddd，J = 4.4，13.1，4.細z)，H-8a(1.72，m)，H-8(6(1.81，m)，H-9a(1.56，m)，H-9(6(1.63，m)，H-13(5.76，d，J = 3.3Hz)，H-13(6.29，d，J = 3.3Hz)，H-14(1.02，s)，H-15(1.47，s)，12-0Me (3.77，s);核磁共振碳谱数据Sc(ppm，CDCl3,125MHz) :62.1(CH，1-C)，48.4(CH，2-C) ,56.3 (CH，3-C)，52.1(C，4-C)，152.3(C，5-C)，128.7(CH，6-C)，43.7(CH，7-C)，20.3(Ol2,8-C)， 33.5(Ol2,9-C)，34.3(C，10-C)，144.6(C，ll-C)，167.3(C，12-C)，124.9(ai2，13-C)，19.2 (CH3，14-C)，21.6 (CH3，15-C)，52.7 ( CH3，12-OMe)。Uc-NMR、DEPT和服QC谱中显示有16个碳信 号，包括=个甲基（一个甲氧基），=个亚甲基（一个締控碳），五个次甲基(=个连氧碳和一 个締控碳），W及五个季碳(两个締控碳，一个幾基碳和一个连氧季碳）。W上功能结构再结 合不饱和数表明该化合物为四环结构。Ih-NM时普结合HSQ幻普显示S个甲基质子信号Sh 1.02 (3山3)、1.47(3山3)与3.77(3山3)，一对端締控质子信号如5.76(1山(1^ = 3.3化）与6.29 (1山(1，1 = 3.3化），^个连氧次甲基质子信号如2.74(1山(1^ = 4.2化）、3.38(1山(1(1，1 = 4.2,2.細z)、2.96(lH，d，J = 2.細z)，一个締控质子信号?6.03aH，d，J = 4.4Hz)。NMR谱数 据Sh 3.77(3H，s)与Sc 52.7可知该化合物中存在甲氧基，HMBC谱中甲氧基质子信号与C-12 的相关信号表明了甲氧基连接在C-12位。根据匪R谱数据SH2.74(lH，d，J = 4.2Hz)、3.38 aH，dd，J = 4.2,2.細z)、2.96(lH，dd，J = 2.細z)、Sc62.1、48.4、56.3与52.1可知该化合物 中存在两个环氧结构。通过Ih-Ih COSY谱中H-I/H-2/H-3与H-6/H-7/出-8/出-9相关信号，W 及 HMBC 谱中显示的 H-I 与 C-2、