一种头孢泊肟酯中间体的合成方法

文档序号:9903401
一种头孢泊肟酯中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于头抱泊目亏醋中间体制备技术领域,具体设及一种头抱泊朽醋中间体 (6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-嚷挫基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酷氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代- 5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-締-2-甲酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 头抱泊朽醋为口服第=代头抱菌素,抗菌谱广,进入体内后经非特异性酶水解为 头抱泊目亏发挥抗菌作用,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱,对e-内酷酶 稳定。
[0003] 头抱泊目亏酸是头抱泊朽醋的前提中间体,专利W02013041999A曾经报道用价格昂 贵的甲基横酸和7-氨基头抱菌素酸进行合成,但是按照文献报道收率和纯度较低,而且中 间体7-氨基-3甲氧基甲基-3头抱締簇酸在合成完后抽滤很困难,产品发粘,无法进行量化 生产,并且文献报道从水中出来直接合成下一步,不进行烘干,运样收率很低,并且在中试 无法进行。

【发明内容】

[0004] 为解决W上技术问题,本发明通过用低成本的氯横酸制成甲氧基横酸,并且用二 甲基甲酯胺抑制内醋和杂质的生产,并且后处理进行改进,因此成本低,所用各个物料廉价 易得,收率高,纯度可W > 98%,有利于工业化生产、污染小。
[0005] 本发明采用W下技术方案: 本发明所述(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-嚷挫基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酷氨基]-3-甲 氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-締-2-甲酸的结构式如下:
所述化合物(I)的合成方法,包括W下步骤: 1) W化合物氯横酸为原料,与甲醇反应得到甲氧基横酸; 2) 在甲氧基横酵 到化合物(n);
3) (2)步得到的1 段Ij目标产物(I); "IIj 进一步优选地,上述合成方法中: 所述步骤(1)是用氯横酸与甲醇反应,溫度为10°c~25°C; 所述步骤(2)中的酸化反应是在甲氧基横酸的作用下进行的,反应溫度为O~5°C,分两 次加棚酸S甲醋; 所述步骤(3)中依次加入四氨巧喃、化合物(n)、s乙胺、化合物(虹),反应溫度为O~5 °C,用浓盐酸调节PH析料。
[0006]上述合成步骤中化学反应方程式为: 1、
相对于现有技术,本发明的有益效果在于: 1) 本发明的合成方法,首先用氯横酸与甲醇反应制备甲氧基横酸;然后在甲氧基横酸 和二甲基甲酯胺的作用下,7-ACA与棚酸S甲醋酸化,并且后处理反滴加到水和甲醇溶液 中,运样得到中间体不发粘,松散,烘干后与AE活性醋对接得到目标产物; 2) 本发明省略了现有合成工艺中7-ACA的3-位、7-位保护和脱除,减少步骤降低成本; 3)本发明所用原材料价格低廉,产品收率和纯度高,后处理不复杂,容易进行放大化生 产。
【具体实施方式】
[0007]下面结合实施例来对本发明进行详细描述,但本发明要求保护的范围并不限于实 施例所表述的范围。
[000引实施例1 本发明的中间体(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-嚷挫基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酷氨基]- 3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-締-2-甲酸的合成方法具体包括W 下步骤: 1)容器中加入甲醇0.99mol,降溫至10°C,滴加氯横酸0. Smol,滴完后通氮气地,除去反 应中产生的氯化氨气体,浓缩除去甲醇得到甲氧基横酸。
[0009] 2)容器内加入50g甲氧基横酸,地二甲基甲酯胺,降溫至15~20°C,滴加入11.?棚 酸S甲醋/甲醇混合溶液(质量比为7:3),同时降溫至0~5°(:;加入20邑7-4〔4,反应化;再加入 10.Sg棚酸S甲醋/甲醇混合溶液,反应化。反应液中滴加到200g水和30g甲醇中,用浓氨水 调PH=3.5,析料,过滤,40°C真空烘料,即得到松散白色化合物(n )12.Og。本步骤中摩尔收 率66.88%,液相纯度95~96〇/〇。
[0010] 3)容器内依次加入325. Og四氨巧喃,20.0 g化合物(n ),降溫至-5~(TC,加入12. Sg S乙胺,揽拌溶解澄清,再加入30.Og化合物(虹),控制0~5°C反应化。用200g异丙醇/水混合 溶液(质量比1:3)萃取S次,水层用活性炭脱色,用浓盐酸调节PH=2.4,析料,过滤,40°C烘 料,即得到类白色化合物(I) 29. Og。本步骤中摩尔收率82.86%,液相纯度98~98.5%。
[00川实施例2 本发明实施例1中产物的鉴定 鉴定方法:布鲁克Avance III 400MHZ超导核磁共振谱仪; 分析方法:LC(液相色谱纯度),岛津LC-IOAT VP。安捷伦C-18色谱柱,流动相:甲醇:缓 冲溶液(憐酸二氨钟、憐酸氨二钢、四下基漠化锭)=1:3,流速111117111111,检测波长24011111。
[0012] ESI-MS(m/z): 428.0[M+l]",450.0[M+Na]",854.8[2M+l]",876.8[2M+Na]"; ^NMR:(400MHz,DMSO-de) 53.20(s,3H),3.46(dJ=18,lH),3.58(dJ=18,lH),3.84(s,3H), 4.17(s,2H),5.14(s,lH),5.75(s,lH),6.75(s,lH),9.62(dJ=18,1H) W上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例 对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可W对前述各实施例所 记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和 原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种头孢泊肟酯中间体(化合物I)的合成方法,其特征在于包括以下步骤: 1) 以化合物氯磺酸为原料,与甲醇反应得到甲氧基磺酸; 2) 在甲氧基磺酸的作用下,7-ACA与硼酸三甲酯发生醚化反应得到化合物(Π ); 3) 将步骤(2)中得到的化合物(Π )与AE活性酯(化合物(ΠΟ)进行对接得到目标产物 (I); 其中,化合物(I)的结构式为:化合物(Π )的结构式为:化合物(ΙΠ )的结构式为:2. 根据权利1要求所述的合成方法,其特征在于: 所述步骤(1)是用氯磺酸与甲醇反应,温度为l〇°C~25°C; 所述步骤(2)中的醚化反应是在甲氧基磺酸的作用下进行的,反应温度为0~5°C,分两 次加硼酸三甲酯; 所述步骤(3)中依次加入四氢呋喃、化合物(Π )、三乙胺、化合物(ΙΠ ),反应温度为0~5 Γ。3. 根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于包括以下步骤: 1)在容器中加入甲醇,降温至l〇°C,滴加氯磺酸,滴完后通氮气4h,除去反应中产生的 氯化氢气体,浓缩除去甲醇得到甲氧基磺酸; 2) 在容器内依次加入甲氧基磺酸、二甲基甲酰胺,降温至15~20°C,滴加入硼酸三甲酯/ 甲醇混合溶液(质量比为7:3),同时降温至0~5°(:;加入740六,反应21 1;再加入硼酸三甲酯/ 甲醇混合溶液,反应3h;然后将反应液滴加到10-20%的甲醇溶液中,用浓氨水调PH=3.5,析 料,过滤,40°C真空烘料,即得到松散白色化合物(Π ); 3) 在容器内依次加入四氢呋喃、化合物(Π ),降温至-5~0°C,加入三乙胺,搅拌溶解澄 清,再加入化合物ΟΠ ),控制0~5°C反应2h;用异丙醇/水混合溶液(质量比1:3)萃取三次,水 层用活性炭脱色,用浓盐酸调节PH=2.4,析料,过滤,40°C烘料,即得到类白色化合物⑴。
【专利摘要】本发明公开了一种头孢泊肟酯中间体(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成方法,首先用氯磺酸与甲醇反应制备甲氧基磺酸;然后在甲氧基磺酸和二甲基甲酰胺的作用下,7-ACA与硼酸三甲酯醚化,并且后处理反滴加到水和甲醇溶液中,这样得到中间体不发粘,松散,烘干后与AE活性酯对接得到目标产物。本发明的合成步骤可以省略7ACA的3-位、7-位保护和脱除,减少步骤成本低,所用各个物料廉价易得,收率和纯度高,有利于工业化生产、污染小。
【IPC分类】C07D501/34
【公开号】CN105669701
【申请号】CN201610164138
【发明人】王作弟
【申请人】陕西思尔生物科技有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月22日
再多了解一些
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