一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体设及一种3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的相关信息如下所述： 中文名称：3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸，又称7-酬石胆酸口-Ketolithocholic acid) 或7-氧代石胆酸（7-〇xolithocholic acid); 英文名称：3-Alph曰-hydroxy-7-〇x〇-5-bet曰-chol曰nic 曰cid; CAS：4651-67-6； 结构式：
分子式:〔24也8〇4 ; 分子量:390.56; 性状：白色结晶性粉末;无臭;不溶于水，溶于醇。
[0003] 3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸是制备奥贝胆酸的重要中间体，同时也是制备熊去氧 胆酸的重要中间体。
[0004] 由Intercept制药公司研制开发的奥贝胆酸(Obeticholic acicUOCA，又称6-乙基 碟去氧胆酸，其结构如下所示），属于碟去氧胆酸的结构修饰物，是一种半合成的初级胆汁 酸碟去氧胆酸的类似物，能够选择性激活胆汁酸核受体FXRdOCA具有较好的抗胆汁渺积、 抗炎症和抗纤维化的作用，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，是首 个用于治疗胆汁渺积性肝病的药物。
[0005] 熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA，其结构如下所示)为有机化合物，其主 要成分是3曰，7护二径基-5β-胆酱烧-24-酸，无臭，味苦。本品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶， 在冰醋酸中易溶，在氨氧化钢试液中溶解。本品可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收； 括抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜;溶解胆固醇性结石；并具有免疫调节作 用。医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利 于胆结石中的胆固醇逐渐溶解。
[0006] 目前，通常对碟去氧胆酸进行氧化来制备3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸，常用的几 种氧化法如下：（1)W丙酬、水为介质的Ν-漠代下二酷亚胺(NBS)氧化法；（2)有机铭盐氧化 剂氧化法；（3)次氯酸钢氧化法；（4)电化学氧化法。但是，上述方法中存在W下弊端：（1)N- 漠代下二酷亚胺氧化法产生的有机废水较多，并且难W控制氧化反应终点；（2)有机铭盐氧 化剂的氧化热效应大，选择性较差；（3)次氯酸钢水溶液与原料W及有机溶剂的相溶性较 差，不利于反应的进行；（4)电化学氧化法需要特殊种类的电解槽，而运些电解槽多为非标 设备，加工和采购比较困难，并且反应过程受到电流、电压、电极材料、酸、碱、溶剂种类、溫 度等多种因素影响，难W组合与优化。
【发明内容】
[0007] 针对上述情况，本发明公开了一种制备3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的新方法，该 方法采用价廉易得的过氧化氨作为氧化剂，氧化碟去氧胆酸，制得3α-径基-7-氧代-5β-胆 烧酸。
[000引具体而言，本发明提供了一种3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的制备方法，其包括下 列步骤： (1) 按照碟去氧胆酸:醇类溶剂:酸催化剂=1:5~10:0.1的质量比，向反应容器中加入碟 去氧胆酸、醇类溶剂和酸催化剂，在揽拌条件下加热至30~50°C，并保持0.5~1小时； (2) 冷却至2~5°C后，按照碟去氧胆酸:过氧化氨=1:0.05~0.15的质量比，滴加过氧化氨 水溶液，并控制滴加过程中的体系溫度在15°CW内，滴加完毕后，于10~12°C反应3~5小时； (3) 反应完毕后，回收醇类溶剂并加水揽拌，经过滤、水洗、干燥，得到3α-径基-7-氧代- 5β-胆烧酸。
[0009] 优选地，在上述制备方法中，步骤（1)中所述碟去氧胆酸、醇类溶剂、酸催化剂之间 的质量比为1:6~8:0.1。
[0010] 优选地，在上述制备方法中，步骤（1)中所述醇类溶剂为水溶性小分子醇，优选甲 醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
[0011] 优选地，在上述制备方法中，步骤（1)中所述酸催化剂为无机酸或有机酸，优选硫 酸、巧樣酸、酒石酸中的任意一种。
[0012] 优选地，在上述制备方法中，步骤（1)中所述揽拌为机械揽拌或磁力揽拌，优选机 械揽拌。
[0013] 优选地，在上述制备方法中，步骤(2)中所述碟去氧胆酸、过氧化氨之间的质量比 为1:0.09。
[0014] 优选地，在上述制备方法中，步骤(2)中所述过氧化氨水溶液中过氧化氨的质量百 分比为25%~30%，优选28〇/〇。
[0015] 与现有技术相比，本发明的制备方法W碟去氧胆酸作为原料，采用过氧化氨作为 氧化剂，在酸催化剂的参与下经氧化制得3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸。本发明的制备方法 具有反应条件溫和、安全，操作简便、可控，成本低，收率高，低污染等特点，具备广阔的开发 和应用前景。
【附图说明】
[0016] 图1为本发明的实施例1中用于制备3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的反应方程式。 [0017]图2为本发明的实施例1中制备的3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的红夕恍谱图。
【具体实施方式】
[0018] 下面将结合附图和具体实施例对本发明做出进一步的说明，但是本领域技术人员 应当理解的是，本发明的保护范围并不限于下列具体实施例。另外，除非另有特殊说明，下 列实施例中所使用的各种试剂、材料、仪器等均可通过商业手段获得。
[0019] 实施例1:3α-哲基-7-氧代-50-胆烧酸的制备和纯化。
[0020] (1 )3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的制备： 向Ξ口烧瓶中加入碟去氧胆酸巧0 g)、甲醇(300 g)和巧樣酸巧g)，机械揽拌下加热 至50°C，并保持30 min;冷却至5°C后，滴加过氧化氨水溶液（16 g，28wt%)，并控制滴加溫度 在15°CW内，滴加完毕后，于10°C保溫反应5 h;保溫反应完毕后，回收甲醇（200 g)并加入 水巧00 g)，揽拌2 h，经过滤、水洗、干燥，得到3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸粗品。
[0021] (2)3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的纯化： 将步骤（1)中制得的粗品加入到异丙醇和乙酸乙醋(异丙醇：乙酸乙醋=1:3(v/v))的混 合溶剂中，机械揽拌下加热回流30 min;回流完毕后，加入活性炭脱色，过滤;机械揽拌下将 滤液冷却至2°C，停止揽拌，并采用每隔20 min揽拌5 min的方式保溫3 h，过滤;经乙酸乙醋 漂洗、干燥，得到精制的3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸（41 g);含量:98.2%;收率:82.5%;烙 点：200~206 °C ;红外图谱如图2所示。
[0022] 实施例2: 3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的制备和纯化。
[0023] (1 )3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的制备： 向Ξ口烧瓶中加入碟去氧胆酸(80 g)、乙醇(640 g)和酒石酸(8 g)，机械揽拌下加热 至45°C，并保持30 min;冷却至5°C后，滴加过氧化氨水溶液(26 g，28wt%)，并控制滴加溫度 在15°CW内，滴加完毕后，于irC保溫反应4 h;保溫反应完毕后，回收甲醇(450 g)并加入 水(700 g)，揽拌2 h，经过滤、水洗、干燥，得到3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸粗品。
[0024] (2)3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的纯化： 将步骤（1)中制得的粗品加入到异丙醇和乙酸乙醋(异丙醇：乙酸乙醋=1:3(v/v))的混 合溶剂中，机械揽拌下加热回流30 min;回流完毕后，加入活性炭脱色，过滤;机械揽拌下将 滤液冷却至2°C，停止揽拌，并采用每隔20 min揽拌5 min的方式保溫4 h，过滤;经乙酸乙醋 漂洗、干燥，得到精制的3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸（64.2 g);含量:98%;收率:80.7%;烙 点：201~206 °C ;红外图谱与图2基本一致。
[00巧]实施例3: 3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的制备和纯化。
[0026] (1 )3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的制备： 向Ξ口烧瓶中加入碟去氧胆酸（130 g)、异丙醇(900 g)和硫酸（13 g)，机械揽拌下加 热至30°C，并保持1 h;冷却至2°C后，滴加过氧化氨水溶液(42 g，28wt%)，并控制滴加溫度 在15°CW内，滴加完毕后，于12°C保溫反应3 h;保溫完毕后，回收甲醇（650 g)并加入水 (1000 g)，揽拌2.5 h，经过滤、水洗、干燥，得到3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸粗品。
[0027] (2)3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸的纯化： 将步骤（1)中制得的粗品加入到异丙醇和乙酸乙醋(异丙醇：乙酸乙醋=1:3(v/v))的混 合溶剂中，机械揽拌下加热回流30 min;回流完毕后，加入活性炭脱色，过滤;机械揽拌下将 滤液冷却至2°C，停止揽拌，并采用每隔20 min揽拌5 min的方式保溫4 h，过滤;经乙酸乙醋 漂洗、干燥，得到精制的3α-径基-7-氧代-5β-胆烧酸（103 g);含量:98.3%;收率:79.8%;烙 点：201.5~206 °C ;红外图谱与图2基本一致。
【主权项】
1. 一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备方法，其包括下列步骤： 1) 按照鹅去氧胆酸:醇类溶剂:酸催化剂=1: 5~10 :0.1的质量比，向反应容器中加入鹅 去氧胆酸、醇类溶剂和酸催化剂，在搅拌条件下加热至30~50°C，并保持0.5~1小时； 2) 冷却至2~5°C后，按照鹅去氧胆酸:过氧化氢=1:0.05~0.15的质量比，滴加过氧化氢 水溶液，并控制滴加过程中的体系温度在15°C以内，滴加完毕后，于10~12°C反应3~5小时； 3) 反应完毕后，回收醇类溶剂并加水搅拌，经过滤、水洗、干燥，得到3α-羟基-7-氧代-5 β-胆烷酸。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤1)中所述鹅去氧胆酸、醇类溶剂、酸催化剂之间的质量比为1:6~8:0.1。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤1)中所述醇类溶剂为水溶性小分子醇。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于： 所述水溶性小分子醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤1)中所述酸催化剂为无机酸或有机酸。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于： 所述无机酸为硫酸，所述有机酸为柠檬酸或酒石酸。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤1)中所述搅拌为机械搅拌。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤2 )中所述鹅去氧胆酸、过氧化氢之间的质量比为1:0.09。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤2 )中所述过氧化氢水溶液中过氧化氢的质量百分比为25%~30%。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于： 步骤2 )中所述过氧化氢水溶液中过氧化氢的质量百分比为28%。
【专利摘要】本发明公开了一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备方法。具体而言，本发明的制备方法以过氧化氢为氧化剂，在酸催化剂的参与下氧化鹅去氧胆酸，得到3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸，其中鹅去氧胆酸和过氧化氢之间的质量比为1:0.05~0.15。本发明的制备方法具有反应条件温和、安全，操作简便、可控，成本低，收率高，低污染等特点，具备广阔的开发和应用前景。
【IPC分类】C07J9/00
【公开号】CN105669815
【申请号】CN201610161428
【发明人】沈建伟, 刘敏
【申请人】苏州敬业医药化工有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月21日