1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及盐酸多奈哌齐的制备方法，尤其涉及用于制备盐酸多奈哌齐关键中间 体的制备方法，具体涉及1 -苄基-4-哌啶甲醛的制备方法。
【背景技术】
[0002] 1-苄基-4-哌啶甲醛，是制备抗老年痴呆症药物盐酸多奈哌齐的重要中间体，其结 构式为：
[0003]
[0004] 分子式:Ci3Hi7N0
[0005] 分子量:203.28
[0006]盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病(AD)的对症治疗药，于1997年首次在美 国上市，与同类药物相比，不良反应发生率低，在所有治疗AD的药物中，作用最明显，是唯一 一种同时被美国FDA和英国MCA批准上市的用于轻、中度AD对症治疗的新药。到目前为止，已 有多条盐酸多奈哌齐的合成路线被报道(江西化工.，20(4)，46-47,2013.)，而以1-苄基-4-哌啶甲醛为中间体进行盐酸多奈哌齐的制备被广泛的研究与应用。因此，重要中间体1-苄 基-4-哌啶甲醛的合成方法亦被广泛的研究，已有多篇文献报道。
[0007] 1-苄基-4-哌啶甲醛可通过多种方法制备获得，如下：
[0008] 文献EP1500643公开了一种1-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法，该方法以市售的N-苄 基-4-哌啶酮为原料，在TMSCHN2、DIPA和n-BuLi，于-78°C下反应获得目标产物。反应式如 下：
[0009]
[0010]该方法中使用了危险和价贵的试剂TMSCHN2，且需超低温反应，收率亦不高，难以 实现产业化。使用N-苄基-4-哌啶酮为原料制备1-苄基-4-哌啶甲醛还有其它文献报道，例 如：（1)Syn.Commun. 34( 19)，3529-3522，2004; (2)EP1779867等，但都存在一定的缺点，较难 进行产业化。
[0011]另一些文献（US2006/172992;J. Chin. Chem.Soc. 51 (3) ,613-617,2004; Heterocycles· ,78(7)，1837-1846,2009)报道或公开了1-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法，反 应式如下：
[0012]
[0013] 上述方法中，起始原料获取困难，或需比较复杂的制备过程才能获取，较难实现产 业化。
[0014] 1-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法中，比较常用和比较容易实现工业化生产的主要 有两条途径，如下：
[0015] 第一条途径：1-苄基-4-哌啶甲酸酯类经还原获得1-苄基-4-哌啶甲醇，再经Swern 氧化得到1-苄基-4-哌啶甲醛(J.Med.Chem.42(26) ,5359-5368,1999)。反应式如下：
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[0017] Swern氧化通常需要超低温反应，且反应产生的二甲硫醚气味难为，污染环境，不 利于工业化生产。孙建华等(ZL201110023310.1)采用2,2,6,6_四甲基-1-哌啶酮、高碘酸钠 和溴化钠组成的氧化体系替代Swern氧化体系，取得了较好的效果。
[0018] 第二条途径：1_苄基-4-哌啶甲酸酯类经部分还原直接获得1-苄基-4-哌啶甲醛。 反应式如下：
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[0020]文献Tetrahedron，57(14)，2701-2710，2001 报道了以Red-ALP-KTB为还原体系，部 分还原1 -苄基-4-哌啶甲酸乙酯为1 -苄基-4-哌啶甲醛。该方法使用的Red-ALP-KTB体系需 要在较低的温度下进行，制备过程比较复杂，反应后回收的溶剂为混合溶剂，不利于回收套 用。使用该方法进行1-苄基-4-哌啶甲醛的制备时发现，所得产物不纯，有两个主要杂质，为 未还原的原料1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯及过度还原产生的1-苄基-4-哌啶甲醇。
[0021]文献Tetrahedron,70(29) ,4420-4424,2014报道了以Morpholine/DIBALH为还原 体系，部分还原1 -苄基-4-哌啶甲酸乙酯为1 -苄基-4-哌啶甲醛。该方法使用的DIBALH价格 较贵，难以产业化应用，生产成本较高。而且在实践中发现，该方法亦存在Red-ALP-KTB还原 体系所存在的部分问题。
[0022]综上所述，已报道的多种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法中，存在试剂不易得、反 应条件苛刻、收率低或环境不友好等问题，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0023] 本发明的目的是提供一种1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法，以克服现有技术存在 的上述缺陷。
[0024] 本发明的方法，包括如下步骤:在溶剂中，以1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或者1-苄基_ 4-哌啶甲酸乙酯与红铝配合物进行部分还原反应，然后从反应产物中收集1-苄基-4-哌啶 甲醛；
[0025]
[0026] 所述1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯或者1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯可参考专利W02008/ 31227 (A1)中提供的方法加以改进后获得；
[0027]红铝配合物可参考文献"应用化工2010,39(2) ,301-302"中提供的方法加以调整 和改进后制备，红铝配合物选自红铝与吗啉、哌啶、吡咯烷或N-甲基哌嗪形成的配合物； [0028] 所述的红铝，其化学名称为二氢双（2-甲氧乙氧基）铝酸钠，分子式为NaALH2(〇-CH2-CH2-〇CH 3)2;
[0029] 1-苄基-4-哌啶甲酸酯类与红铝配合物的摩尔比为1:1~1:1.2;优选的摩尔比为 1:1.1；
[0030] 所述溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、环己烷、甲基环己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙 醚、石油醚、C5~C8的烷烃、二氧六环、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或一种以上;但 不限于此，只要选用的溶剂不会对所得产品1-苄基-4-哌啶甲醛产生不利即可，这个对本领 域技术人员来说是比较容易做到的；
[0031] 溶剂中，1-苄基-4-哌啶甲酸酯类的重量含量为0.02~lg/ml，需要说明的是，溶剂 中1-苄基-4-哌啶甲酸酯类的含量并非重要的因素，只要能够溶解即可；
[0032] 在本发明中，反应的加料方式为滴加，具体方式为：
[0033]红铝配合物溶液滴加到搅拌下的1-苄基-4-哌啶甲酸酯类溶液中，滴加时间为30 ~120分钟，反应温度为-20~20 °C，优选-5~0°C，滴加后，反应20~60分钟，反应温度为-20 ~20°C，优选-5~0°C;
[0034] 反应温度和滴加速度，对于本发明而言，是十分重要和关键的，需要进行严格的控 制，才能够获得预期的目标产物；
[0035] 优选的，在氮气保护下进行反应；
[0036] 优选的，还包括如下步骤:反应结束后，滴加碱性溶液，分液，取有机层，水洗有机 层，有机层减压浓缩，获得目标产物；
[0037] 所述碱性溶液选自重量浓度为5 %~40 %的氢氧化钠溶液、重量浓度为5 %~40 % 的氢氧化钾溶液，碱性溶液的加入量使反应体系pH为11~13即可。
[0038] 本发明的方法，以1-苄基-4-哌啶甲酸酯类为原料，以红铝配合物为还原剂，原料 易于制备，操作简便，收率高，产品纯度好，适合于工业化生产。
【具体实施方式】
[0039] 以下通过实施例进一步说明本发明，但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明 并不局限于此。
[0040] 实施例1 1-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的制备
[0041] 将1.62kg 4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐、1.08kg氯节、1.89kg碳酸氢钠及4.3kg无水乙 醇加入到20L反应釜中，加热至回流，保持回流反应3h，降温至内温30°C左右，放料，过滤，以 2.15kg无水乙醇洗滤饼，抽干，浓缩滤液得膏状物，残余物分散在4.7kg甲苯及6.0kg纯水 中，搅拌洗涤有机层，分取有机层，浓缩掉甲苯，得1 -苄基-4-哌啶甲酸甲酯1.92kg，为淡黄 色油状液体。收率:96.5%(以氯苄计）。!^(：:99.12%
[0042] 1H-NMR(400MHz,CDC13)5ppm:7.21-7.32(5H,m),3.67(3H,s),3.48(2H,s),2.85 (2H,d),2.29(lH,tt),2.02(2H,dt),1.89-1.84(2H,m),1.82-1.71(2H,m)
[0043] ESI(+):234.15
[0044] 实施例2 1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备
[0045] 将18.4g 4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐、12.7g氯节、21.0g碳酸氢钠及40ml无水乙醇加 入到100ml反应瓶中，加热至回流，保持回流反应3h，降温至内温30°C左右，过滤，以20ml无 水乙醇洗滤饼，浓缩滤液得糊状物，加入40ml甲苯及40ml水，搅拌分散，分取有机层，浓缩掉 甲苯，得1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯23.2g，为淡黄色油状液体。收率：93.8% (以氯苄计）。 HPLC:98.74%
[0046] 匪R(400MHz，CDC13)Sppm:l. 24(t，3H)，1 ·69-1·82(ι?，2H) ,1.82-1.92(m，2H)， 1.96-2.10(m，2H)，2.20-2.34(m，lH)，2.79-2.91(m，2H)，3.48(s，2H)，4.12(q，2H),7.20-7.32(m,5H)
[0047] ESI(+):248.17
[0048] 实施例3红铝-吗啉配合物的制备
[0049] 向10L干燥的夹套反应釜中缓缓通入氮气，将2.6kg甲苯及2.89kg 70%红铝溶液 加入反应釜，搅拌，冷却至内温为-5 °C。将0.96kg吗啉溶于0.85kg甲苯，滴入反应釜，控制反 应温度-5 °C。滴加加毕，升温至15 °C，