神经刺激性哌嗪的合成的制作方法
【专利说明】
[00011 本申请是申请号201080046515.5,申请日为2010年8月24日，名为"神经刺激性哌 嗪的合成"的发明专利申请的分案申请。母案的全部内容在此通过引用全文纳入本文用于 所有目的。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2009年8月24日提交的美国临时专利申请61/236,477的优先权。该申 请的内容通过引用纳入本文。
技术领域
[0004] 本发明涉及可用作神经发生剂的化合物及其盐的合成方法。更具体地，本发明涉 及偶联有苄基和烟酸部分的双取代哌嗪类的制备方法。
【背景技术】
[0005] 通过引用纳入本文的美国专利7,560,553描述了作为神经发生剂的多种化合物， 包括本文描述其合成的一类化合物。因此，根据本发明所述方法制备的化合物可用于治疗 能得益于用人海马多能干细胞/祖细胞以及神经元祖细胞的增殖/分化促进神经发生的多 种疾病。此类疾病包括:阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、痴呆、卒中、创伤性脑损伤、脊髓损 伤、精神分裂症等。本发明提供的合成方法避免了管控物质(如苄基哌嗪)的使用。
【发明内容】
[0006] 本发明方法使用哌嗪和取代烟酸作为起始原料，所用哌嗪的环氮中其一被保护或 者通过仅在一个环氮上进行选择性反应，并且最终提供在环氮中其一上包含苄基取代的双 取代哌嗪。所述合成还可包括将此双取代哌嗪转化成合适的盐。因此，本发明的一个方面涉 及式（1)化合物的合成方法：
[0007]
[0008] 式中
[0009] R1是烷基；
[0010] R2是Η或者烷基；
[0011] R3和R4各自独立地是烷基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、NR2、 SR、或0R，其中R是烷基或芳基；
[0012] n为〇、1 或2;
[0013] m为〇、1、2或3;
[0014]该方法包括使式(2)化合物
[0015] 与下式化合物
[0016] 反应，式(2)中R3、R4、m和η如式（1)中所限定且L是离去基团，另一式中R 1和R2如式 (1)中所限定。
[0017] 可通过使式(3)化合物 [0018]与下式化合物
[0019]
[0020] 或者下式化合物
[0021]反应形成亚胺，然后还原所述亚胺获得式(2)的化合物，式(3)中R3和η如式（1)中 所限定且L是离去基团，其它式中R4和m如式(1)所限定且1/是离去基团。
[0022]相应地，可通过使式(4)的化合物
[0023] 与下式化合救
[0024] 反应，然后除去保护基或者利用禾经保护的哌嗪选择性地偶联一个氮来获得式 ⑶的化合物，式⑷中R3和η如化学式（1)中所限定且L是离去基团，另一式中Pr是保护基。 采用保护基的反应可通过如下方式完成:在肽偶联剂存在下使式(4)的化合物与经保护的 哌嗪发生缩合，或者将式(4)的化合物转化成相应的苯甲酰卤并在弱碱的存在下加合经保 护的哌嗪。
[0025] 式（1)的化合物也可转化成合适的酸加成盐，例如硫酸盐、磷酸盐、氢卤酸盐、柠檬 酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。单盐和双盐均可形成。
[0026] 附图简要说明
[0027]图1显示方案1中步骤1B的最佳工艺。
[0028]图2显示方案1中步骤2的最佳工艺。
[0029]图3显示方案1中步骤3和步骤4的最佳工艺。
[0030]图4显示方案1中步骤5的最佳工艺。
【具体实施方式】
[0031]已证实，式（1)的化合物及其盐，特别是式1E的化合物及其盐具有神经发生活性， 如上面引用的美国专利7,560,553中所述。本发明涉及这些化合物的改进的合成方法，如下 面实施例1-5中所说明。
[0032]更概括地说，这些化合物的合成包括以下步骤。
[0033]方案 1
[0034]
[0035] 如方案1中所示，在肽偶合剂存在下在弱碱和合适溶剂的存在下，使在2位2具有离 去基团的可选取代的烟酸与半保护的哌嗪反应。通常，该反应是在环境条件下进行，产生保 护形式的式(3)化合物，然后将该化合物在酸中于温度略升高的亲水溶剂中脱保护。所得式 (3)化合物与亚甲基部分含离去基团的可选取代的苄基在弱碱和合适溶剂的存在下并且在 升高的温度下反应，而产生式(2)化合物，该化合物无需分离而与伯胺或仲胺于升高的温度 下在适当的溶剂中反应，而获得式（1)化合物。然后，式（1)化合物可与1或2摩尔酸反应获得 酸加成盐。如果步骤3是用苯甲醛取代苄基-1/进行，则形成亚胺，然后将该亚胺用硼氢化 钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化锂在几乎任意有机溶剂中还原成胺。 [0036] 通常，进行步骤1A的温度在20°C到30°C之间；典型的碱包括三乙胺或者其它叔胺， 且半极性非质子性溶剂如乙酸丁酯或乙酸异丙酯过量。步骤2通常在50°C到60°C之间使用 强酸如盐酸或硫酸在醇溶剂存在下进行。步骤3和步骤4中，步骤3在45°C和60°C之间而步骤 4在80°C和90°C之间进行。步骤3用弱碱如三乙胺和非质子性溶剂如乙腈或DMS0进行。步骤4 也在非质子性溶剂存在下进行。
[0037] 进行步骤5的条件取决于酸的性质;可用1当量或2当量酸获得合适的盐。
[0038] 在步骤1A的替代步骤中，式(3Pr)的化合物可采用步骤1B制备以避免使用昂贵的 肽偶联剂：
[0039]
[0040] 步骤1B于60°C到70°C之间在碱如叔胺存在下，在过量的半极性非质子性溶剂如乙 酸丁酯或乙酸异丙酯中进行。因此，除了在S0C1 2存在下将烟酸转化成酰基卤外，步骤1B在 与步骤1A相似的条件下进行。
[0041 ]所述方案的其余部分可保持相同，但可通过略降低步骤3的温度改善产率。
[0042] 如上所述，R1和R2均可以是烷基，并且烷基取代基也包括在可选存在于烟酸和苄基 部分中的那些基团中；此外，NR 2SR 0R可以是取代基，其中R是烷基。取代基R3和R4也可以是 烯基。
[0043] 本文中所使用的术语"烷基"和"烯基"包括直链、支链和环状的一价烃基、及其组 合，这些烃基在未被取代时仅含有C和H。示例包括：甲基、乙基、异丙基、异丁基、环己基、环 戊基乙基、2-丙烯基、3-丁烯基等。上述各基团中的碳原子总数有时有描述，例如当所述基 团可以含有多达10个碳原子时，可以被表示为1-10C或为C1-C10或C1-10。一般来说，优选R 1 和R2中其一是Η且另一烷基具有最多为10个或8个碳原子，并且当R3和R4具体是烷基或烯基 时通常含有最多为8个或6个碳原子。
[0044] 通常，本发明的烷基和烯基取代基含有1-10C(烷基)或者2-10C(烯基）。优选地，它 们含有1-8C(烷基）或者2-8C(烯基）。有时它们含有1-4C(烷基)或者2-4C(烯基）。单个基团 可以含有超过1个双键;此类基团包括在术语"烯基"的定义内。
[0045] 烷基和烯基可以是未取代的或者被取代成从合成步骤和最终产物性质的观点来 看这种取代具有化学意义的程度。优选未取代的形式。
[0046] 如上所述，R3和R4也可以是芳基或杂芳基。
[0047] 本文所用"芳基"是指具有芳香性特性的单环或稠合双环部分;其例子包括苯基和 萘基。类似地，"杂芳基"是指含有一个或多个选自〇、S和Ν的杂原子作为环成员的此类单环 或者稠合双环系统。包含杂原子允许5元环及6元环中的芳香性。典型的杂芳香系统包括:单 环的C5-C6芳基，诸如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻 唑基、异噻唑基、唑基、异唑基和咪唑基；以及通过将这些单环基团其中之一与苯环或任意 杂芳香单环基团稠合形成C8-C10双环基，诸如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异 喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。 此定义包括就整个环系统中的电子分布而言具有芳香性特性的任何单环或稠环双环系统。 它还包括至少直接连接该分子其余部分的环具有芳香性特性的双环基团。通常，所述环系 统含有5-12个环成员原子。优选单环杂芳基含有5-6个环成员，双环杂芳基含有8-10个环成 员。
[0048] 类似地，"芳基烷基"和"杂芳基