多取代苯基烷氨基吖啶酮-4-酰胺类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体地，涉及多取代苯基烷氨基吖啶酮-4-酰胺类化合物及 其制备方法和用途化合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 癌症已经成为严重威胁人类健康的第二大因素。近30年来，虽然人类对癌症的认 识有了很大程度提高，然而针对癌症的治疗却未有同幅度的改善。为此，对于癌症治疗的方 法和手段进行必要的创新和完善就显得尤为重要。寻找抗癌药物的新靶点目前是癌症治疗 的一个热点。比如，生存素 Survivin在抗癌药物领域的关注度近年来越来越高。Survivin作 为肿瘤治疗的一个新领域，从开始发现到深入研究短短不到20年的历史。围绕Survivin研 发的小分子药物YM155和NSC80467尽管抗癌机理还不明确，但是实验证实它们在多种癌细 胞中均能有效地抑制Survivin蛋白的表达，并且对多种肿瘤细胞显示出很高的抗癌活性。
【发明内容】
[0003] 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的 一个目的在于提出一种能够有效抑制肿瘤细胞内Survivin蛋白的表达、抑制拓扑异构酶、 抑制真核生物肿瘤细胞增殖、或者预防和/或治疗肿瘤的手段。
[0004] 在本发明的一个方面，本发明提供了一种多取代苯基烷氨基吖啶酮-4-酰胺类化 合物。根据本发明的实施例，该化合物为具有式I所示结构式的多取代苯基烷氨基吖啶酮-4_酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，
[0005]
[0006] 其中，心各自独立地为H、碳原子数为1~5的烷氧基、卤素、碳原子数为1~5的卤代 烷基、硝基、胺基或者碳原子数为1~5的直链烷基或支链烷基；
[0007] R2为碳原子数为1~5的烷氧基或者任选取代的胺基；
[0008] R3各自独立地为为H、碳原子数为1~5的烷氧基、碳原子数为1~5的卤代烷基、硝 基、胺基或者碳原子数为1~5的直链烷基或支链烷基；
[0009] m= 1-4 的整数；
[0010] n = l~5的整数；
[0011] p = 1-4 的整数。
[0012]发明人发现，本发明的该化合物能够有效抑制肿瘤细胞内Survivin蛋白的表达、 抑制DNA拓扑异构酶的活性、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、或者预防和/或治疗肿瘤。
[0013] 根据本发明的实施例，1各自独立地为为H、OCH3、OCH2CH3、OCH 2CH2CH3、 OCH2CH2CH2CH3、F、Cl、Br、CF 3、N〇2、NH2 或碳原子数为 1 -5 的直链烷基，
[0014] R2为 NH2、N(CH3)2S〇CH3，
[0015] R3各自独立地为为H、-〇CH3、-NH2、-N〇2、-CF 3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、或-CH2CH2CH2CH3，
[0016] m= 1-4 的整数；
[0017] n = 1-4 的整数；
[0018] p = 1-4 的整数。
[0019 ]根据本发明的实施例，办各自独立地为为〇CH3、Cl、N02、或CH3，
[0020] R2为N(CH3)2或OCH3，
[0021] R3 各自独立地为为 Η、-〇CH3、-CF3、或-CH2CH3，
[0022] m= 1 ；
[0023] n = 2 或 3;
[0024] p = ]_ 或3。
[0025] 根据本发明的一些具体示例，根据本发明实施例的化合物为下列之一：
[0026] 1-苄胺基-N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲基-9-氧代-9，10-二氢吖啶-4-酰胺，
[0027] N-(2_(二甲基氨基）乙基）1-((3-甲氧基苄基)氨基)-5_甲基-9-氧代-9,10-二氢 吖啶-4-酰胺，
[0028] N-(2-(二甲基氨基）乙基）1-((4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基-9-氧代-9,10-二氢 口丫啶-4-酰胺的制备，
[0029] N-(3-(二甲基氨基）丙基）1-((4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基-9-氧代-9,10-二氢 吖啶-4-酰胺，
[0030] 1-苄胺基-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-9-氧代-9，10-二氢吖啶-4-酰胺，
[0031] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲基-9-氧代-1-((3,4,5-三甲氧基苄基)氨基)-9， 10-二氢吖啶-4-酰胺，
[0032] 1-苄胺基-N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-9-氧代-9,10-二氢吖啶-4-酰胺，
[0033] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-1-((4-甲氧基苄基)氨基)-9-氧代-9,10-二 氢口丫啶-4-酰胺，
[0034] N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲氧基4-((4-甲氧基苄基)氨基)-9-氧代-9,10-二 氢口丫啶-4-酰胺，
[0035] 5,7-二氯-N-(2-(二甲基氨基）乙基)-1-((4-甲氧基苄基)氨基)-9_氧代-9,10-二 氢口丫啶-4-酰胺，
[0036] 1-苄胺基-N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-硝基-9-氧代-9，10-二氢吖啶-4-酰胺，
[0037] N-(2_(二甲基氨基）乙基)-1-((3-甲氧基苄基)氨基)-5_硝基-9-氧代-9,10-二氢 吖啶-4-酰胺，
[0038] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-1-((4-甲氧基苄基)氨基)-5-硝基-9-氧代-9,10-二氢 吖啶-4-酰胺，
[0039] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-硝基-9-氧代-1-((3,4,5-三甲氧基苄基)氨基)-9， 10-二氢吖啶-4-酰胺，
[0040] 卜苄胺基-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-硝基-9-氧代- 9,10_二氢吖啶-4-酰胺，
[00411 N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-( (4-甲氧基苄基)氨基)-5-硝基-9-氧代-9,10-二氢 吖啶-4-酰胺，
[0042] N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-((4-乙基苄基)氨基)-5-硝基-9-氧代-9,10-二氢吖 啶-4-酰胺。
[0043]在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述化合物的方法。根据本发 明的实施例，该方法包括：（1)使式II所示化合物与式m所示化合物反应，以便获得式IV所 示化合物；（2)使式IV所示化合物与浓硫酸反应，以便获得式V所示化合物；（3)使式V所示 化合物与烷基伯胺类化合物反应，以便获得式VI所示化合物；（4)使式VI所示化合物与多取 代苯基烷基胺类化合物反应，以便获得式I所示化合物，
[0044
、τ '!τ ?
[0045] 其中，1?1、1?2、1?3、111、11、？如前面所定义。发明人发现，利用本发明的方法能够快速有 效地制备获得前面所述的化合物，且该方法操作简单、方便快捷、目标化合物收率较高，适 于规模化生产。
[0046] 根据本发明的实施例，烷基伯胺类化合物具有式1-式3之一所示的结构。多取代苯 基烷基胺类化合物具有如下所示的结构：
[0047]
[0048] 根据本发明的一些具体示例，多取代苯基烷基胺类化合物具有式4-式9之一所示 的结构。由此，能够有效获得前面所述的化合物。
[0049]
[0050] 根据本发明的实施例，在步骤(1)中，以铜为催化剂、碳酸钾作为碱，使式II所示化 合物与式III所示化合物在无水二甲基甲酰胺中反应，以便获得式IV所示化合物。根据本发 明的具体示例，在步骤(1)中，于100-130°C下，以铜为催化剂、碳酸钾作为碱，使式II所示化 合物与式m所示化合物按照摩尔比为1:1.5的比例在无水二甲基甲酰胺中反应1-12小时。 [0051 ]根据本发明的实施例，在步骤(2)中，于50-100°C下，使式IV所示化合物与浓硫酸 反应1-5小时。
[0052]根据本发明的实施例，在步骤(3)中，于0_50°C下，以N，N'_羰基二咪唑作为缩合 剂，使式V所示化合物与烷基伯胺类化合物在无水二甲基甲酰胺中反应10-30小时。由此， 有利于反应进行，减少副反应的发生，提高产率，从而快速有效地获得前面所述的化合物。 [0053]根据本发明的实施例，在步骤(4)中，于50-100°C下，使式VI所示化合物与多取代 苯基烷基胺类化合物反应10-30小时。由此，能够使得各反应物在最适合的温度、配比等条 件下进行反应，有利于减少副反应，提高产率和反应效率。
[0054]在本发明的再一方面，本发明提供了一种药物组合物。根据本发明的实施例，该药 物组合物含有前面所述的化合物。发明人发现，本发明的药物组合物能够有效抑制肿瘤细 胞内Survivin蛋白的表达、抑制DNA拓扑异构酶的活性、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防 和/或治疗肿瘤，进而能够有效用于癌症的治疗。
[0055] 根据本发明的实施例，拓扑异构酶为拓扑异构酶II。
[0056] 根据本发明的实施例，真核生物为哺乳动物；肿瘤细胞为癌细胞;进一步地，癌细 胞为白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、 子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或 直肠癌细胞，其中，白血病癌细胞优选人慢性髓原白血病细胞，肝癌细胞优选人肝癌细胞。
[0057] 在本发明的又一方面，本发明提供了前面所述的化合物或药物组合物在制备药物 中的用途。根据本发明的实施例，该药物可以用于有效抑制肿瘤细胞内Survivin蛋白的表 达、抑制DNA拓扑异构酶的活性、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、或者预防和/或治疗肿瘤。
【附图说明】
[0058]图1显示了根据本发明的一个实施例，化合物16抑制拓扑异构酶II的凝胶电泳检 测结果图。
[0059]图2显示了根据本发明的一个实施例，化合物16的蛋白电泳图。
【具体实施方式】
[0060] 下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发 明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文 献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均 为可以通过市购获得的常规产品。
[0061] 在本文中，"式N所示化合物"在本文中有时也称为"化合物N"，在本文中N为1-17的 任意整数，例如"式16所示化合物"在本文中也可以称为"化合物16"。
[0062] 如本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系（如式II所 示)代表取代基R:可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式II代表苯环上任何可能 被取代的位置均可被取代。
[0063]
II
[0064] 另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式 "…各自独立地为"，表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影 响。例如，式II所示化合物中m个心之间互不影响。
[0065] 本发明所使用的"药学上可接受的盐"是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药 学上可接受的盐在所属领域是为技术人员所熟知的。
[0066] 本发明的"溶剂合物"是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合 物。形成溶剂合物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙 酸和氨基乙醇。
[0067] 在本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物。根据本发明的实施例，该化合物 为具有式I所示结构式的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，
[0068]
123 其中，Ri各自独立地为H、碳原子数为1~5的烷氧基、卤素、碳原子数为1~5的卤代 烷基、硝基、胺基或者碳原子数为1~5的直链烷基或支链烷基； 2 R2为碳原子数为1~5的烷氧基或者任选取代的胺基； 3 R3各自独立地为为H、碳原子数为1~5的烷氧基、碳原子数为1~5的卤代烷基、硝 基、胺基或者碳原子数为1~5的直链烷基或支链烷基；
[0072] m= 1-4 的整数；
[0073] n = l~5的整数；
[0074] p = 1-4 的整数。
[0075] 发明人发现，本发明的该化合物能够有效抑制肿瘤细胞内Survivin蛋白的表达、 抑制DNA拓扑异构酶的活性、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、或者预防和/或治疗肿瘤。
[0076] 根据本发明的实施例，1各自独立地为为H、OCH3、OCH2CH 3、OCH2CH2CH3、 OCH2CH2CH2CH3、F、Cl、Br、CF 3、N〇2、NH2 或碳原子数为 1 -5 的直链烷基，
[0077] R2为 NH2、N(CH3)2S〇CH3，
[0078] R3各自独立地为Η、-〇CH3、-NH2、-N〇2、-CF3、-CH 3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、或-CH2CH2CH2CH3，
[0079] m= 1-4 的整数；
[0080] n = 1-4 的整数；
[0081] p = 1-4 的整数。
[0082] 根据本发明的实施例，办各自独立地为为0CH3、C1、N02、或CH3，
[0083] R2为N(CH3)2或OCH3，
[0084] R3 各自独立地为为 Η、-〇CH3、-CF3、或-CH2CH3，
[0085] m= 1 ；
[0086] n = 2或 3;
[0087] p = l 或3。
[0088] 根据本发明的一些具体示例，根据本发明实施例的化合物为下列之一：
[0089] 卜苄胺基-N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲基-9-氧代-9，10-二氢吖啶-4-酰胺，
[0090] N-(2-(二甲基氨基）乙基）1-((3-甲氧基苄基)氨基)-5_甲基-9-氧代-9,10-二氢 吖啶-4-酰胺，
[0091] N-(2-(二甲基氨基）乙基）1-((4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基-9-氧代-9,10-二氢 口丫啶-4-酰胺的制备，
[0092] N-(3-(二甲基氨基）丙基）1-((4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基-9-氧代-9,10-二氢 吖啶-4-酰胺，
[0093] 1-苄胺基-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-9-氧代-9，10-二氢吖啶-4-酰胺，
[0094] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲基-9-氧代-1-((3,4,5-三甲氧基苄基)氨基)-9， 10-二氢吖啶-4-酰胺，
[0095] 1-苄胺基-N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-9-氧代-9,10-二氢吖啶-4-酰胺，
[0096] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-5-甲氧基-1-((4-甲氧基苄基)氨基)-9-氧代-9,10-二 氢口丫啶-4-酰胺，
[0097] N-(3_(二甲基氨基)丙基)-5_甲氧基-1-((4-甲氧基苄基)氨基)-9_氧代-9,10-二 氢口丫啶-4-酰胺，
[0098] 5,7-二氯-N-(2-(二甲基氨基）乙基)4-((4-甲氧基苄基)氨基)-9-氧代-9,10-二 氢口丫啶-4-酰胺，
[0099] 1 -苄胺基-N-( 2-(二甲基氨基）乙基)-5-硝基-9-氧代-9，10-二氢吖啶-4-酰胺，
[0100] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-1-( (3-甲氧基苄基)氨基)-5-硝基-9-氧代-9,10-二氢 吖啶-4-酰胺，
[0101] N-(2-(二甲基氨基）乙基)-1-((4-甲氧基苄