一种多取代喹喔啉衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代喹喔啉衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 喹喔啉衍生物是一类重要的具有苯并吡嗪类杂环化合物，具有广泛的生物活性， 在抗肿瘤、抗抑郁、抗炎以及抗HIV病毒药物中均具有重要的应用价值。因此，喹喔啉化合物 及其类似物的新合成方法研究具有重要的运用价值，受到相关领域科研工作者的关注。
[0003] 传统喹喔啉化合物的合成主要通过邻苯二胺与1，2_二羰基化合物的双脱水缩合 反应得到。在该方法中，当不对称的邻苯二胺与不对称1，2-二羰基化合物反应时，反应的区 域选择性无法控制，通常得到异构体，而非单一产物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种多取代喹喔啉衍生物的制备方 法。
[0005] 本发明的具体技术方案如下：
[0006] -种多取代喹喔啉衍生物的制备方法，所制备的多取代喹喔啉衍生物的结构式如 下：
[0007]
12345678 其中，R1为氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 2 R2为氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 3
[0010] R3为氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 4
[0011 ] R4为氢滷素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 5 R5为氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 6
[0013] R6为氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 7
[0014]该方法的反应方程式如下： 8
[0016] 所述溶剂一为水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯;所述溶剂二为二甲亚砜、N，N-二甲基 甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。
[0017] 在本发明的一个优选实施方案中包括如下步骤：
[0018] (1)将相应的炔酮或其衍生物、相应的邻苯二胺或其衍生物和溶剂一置于反应容 器中，于48~85°C反应4~22h;
[0019] (2)将步骤（1)所得物料中的溶剂一蒸干，加入碱和溶剂二，于20~55°C反应1~ 6h，反应完成后加入适量水或氯化钠溶液终止反应；
[0020] (3)将步骤(2)的反应产物用乙酸乙酯稀释后，再经水洗，得有机相；
[0021] (4)将步骤(3)所得有机相经干燥、过滤、浓缩和柱层析纯化，得到所述多取代喹喔 啉衍生物；
[0022] 其中，相应的炔酮或其衍生物、相应的邻苯二胺或其衍生物及碱的摩尔比为1:1~ 1.5:1.5~2.5，每摩尔相应的炔酮或其衍生物对应2~12L溶剂一和2~12L溶剂二。
[0023] 在本发明的一个优选实施方案中，所述相应的炔酮或其衍生物与相应的邻苯二胺 或其衍生物的摩尔比为1:1.2。
[0024] 在本发明的一个优选实施方案中，每摩尔所述相应的炔酮或其衍生物对应3~10L 溶剂一和3~10L溶剂二。
[0025] 在本发明的一个优选实施方案中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔 丁醇钠、甲醇钠或碳酸铯。
[0026]在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤（1)的反应温度为50~80°C，反应时间 为5~20h。
[0027] 在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(2)的反应温度为20~50°C，反应时间 为1~5h。
[0028] 本发明的有益效果是：
[0029] 1、本发明能够合成其他方法不易得到的具有多种取代基的喹喔啉衍生物；
[0030] 2、本发明的方法所用原料易得，收率高，反应条件温和，反应时间短，底物范围广， 反应专一性强，后处理简便且绿色。
【具体实施方式】
[0031] 以下通过【具体实施方式】对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
[0032] 实施例1
[0033] 2，3_二苯基喹喔啉的制备
[0034]
[0035] 将1，3-二苯基内-2-炔-1-酮0 · 5mmol，邻苯二胺0 · 6mmol，甲醇5mL加入10mL的反应 管中，置于50°C的油浴中，反应24h;蒸去甲醇，加入氢氧化钾lmmo 1，二甲亚砜3mL，置于20°C 的油浴中，反应5h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释， 水洗三次，有机相用无水Na2S0 4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到112.8mg目标产物，收率为 80%。该化合物的核磁表征如下：4 NMR(400MHz,αχη3)δ8· 23-8. ll(m，2H) ,7.80-7 ·74(ι?， 2H)，7.57-7.48(m，4H)，7.39-7.30(m，6H) ;1C 匪R(100MHz，CDC13)S153.4，141.2，139.0， 129.9,129.8,129.2,128.7,128.2.。
[0036] 实施例2
[0037] 5-甲基-2,3-二苯基喹喔啉的制备
[0038] ~ ΙΜ
ΠI
[0039] 将1，3_二苯基丙_2_块-1-酬0 · 5mmol，3-甲基邻苯二胺0 · 6mmol，乙醇3mL加入10mL 的反应管中，置于80°C的油浴中，反应24h;蒸去乙醇，加入氢氧化钾lmmol，N-甲基吡咯烷酮 2mL，置于30°C的油浴中，反应5h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液 乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na 2S04干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到91.8mg目 标产物，收率为62 %。该化合物的核磁表征如下:4 NMR(400MHz，CDC13)S8.00(d，J = 8.2Hz， 1H)，7.69-7.48(m，6H)，7.33(dd，J=12.4,5·1Hz，6H)，2.86(s，3H); 13C NMR(100MHz，CDC13) δ152·8，151.7,141.1,140.4,139.4,139.3,137.6,130.1,129.8,129.7,128.7,128.3, 128.1,126.9,17.l〇
[0040] 实施例3
[0041 ] 5-甲基-2,3-二苯基喹喔啉的制备
[0042]
[0043] 将1,3_二苯基丙_2_块-1-酬0 · 5mmol ,4-甲基邻苯二胺0 · 6mmol，异丙醇5mL加入 10mL的反应管中，置于60°C的油浴中，反应18h;蒸去异丙醇，加入叔丁醇钾lmmol，二甲亚砜 3mL，置于25°C的油浴中，反应2h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液 乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na 2S〇4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到93.2mg目 标产物，收率为63 %。该化合物的核磁表征如下:4 NMR(400MHz，CDC13)S8.06(d，J = 8.5Hz， 1H)，7.95(s，lH)，7.60(dd，J=8.6，1.8Hz，lH)，7.54-7.46(m，4H)，7.38-7.30(m，6H),2.61 (s，3H); 13C NMR(100MHz，CDC13)S153.3,152.6,141.3,140.5,139.7,139.2,132.3,129.8， 129.8,128.7,128.7,128.6,128.2,128.0,21.9。
[0044] 实施例4
[0045] 6-氟-2,3-二苯基喹喔啉的制备
[0046]
[0047] 将1，3_二苯基丙_2_块-1-酬0 · 5mmol，4_氣邻苯二胺0 · 6mmol，甲醇1 · 5mL加入 10mL 的反应管中，置于60°C的油浴中，反应18h;蒸去甲醇，加入叔丁醇钾lmmo 1，N，N-二甲基甲酰 胺5mL，置于30°C的油浴中，反应5h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应 液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na 2S〇4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到108. Omg 目标产物，收率为72%。该化合物的核磁表征如下：1!1匪1?(4001取，0(：13)68.17((1(1，了 = 9.2,5.7Hz，lH)，7.80(dd，J=9.2,2.8Hz，lH)，7.60-7.48(m，5H)，7.43-7.29(m，6H). 13C NMR (ΙΟΟΜΗζ，αχη3)δ164· 1，161 ·6，154.2，152.8(d，J = 3.2Hz)，141.9(d，J= 13 ·3Ηζ) ,138.8, 138·7，138.4(d，J = 0.6Hz)，131.2(d，J= 10·1Ηz) ,129.8,129.8,129.0128.9,128.3,120.3 (d ,J = 26.1Hz),112.6(d ,J = 21.5Hz)〇
[0048] 实施例5
[0049] 6-氯-2,3-二苯基喹喔啉的制备
[0050]
[0051 ] 将1,3-二苯基丙-2-炔-1-酮0 · 5mmol, 4-氯邻苯二胺0 · 6mmol,水4mL加入10mL的反 应管中，置于80°C的油浴中，反应18h;蒸去水，加入叔丁醇钠 lmmol，N，N-二甲基甲酰胺5mL， 置于20°C的油浴中，反应5h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸 乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na 2S04干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到91.6mg目标产 物，收率为58 %。该化合物的核磁表征如下:4 NMR(400MHz，CDC13) δ8 · 17 (d，J = 2 · 2Hz，1H)， 8.10(d，J =