作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其制备方法
【专利说明】作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其制备方法 发明领域
[0001]本发明属于药物领域，涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物及其药物 组合物，进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途和使用方法。特别 地，本发明所述化合物及其药物组合物可以作为NS5A抑制剂。
[0002] 发明背景
[0003] HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人 数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝 细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。
[0004]目前，最有效的HCV疗法是米用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40 %患者中广 生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化干扰素优于未修饰的干 扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α_干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部 分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因 此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。
[0005] HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5'非翻译区广泛相似性的比 较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员 都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(0RF)的翻 译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内 存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV 感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白， E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即吧2、吧3、吧44、吧48、吧54和吧58，其在!1(^ 生命周期中扮演着非常重要的角色（参见，例如，Lindenbach，B.D.和C.M.Rice， Nature.436,933-938,2005)。 发明摘要
[0006] 本发明化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。 具体地说，本发明化合物是有效抑制NS5A蛋白的功能。HCV NS5A蛋白参见例如Tan，S. -L.， Katzel，M.G.，Virology 2001，284,卜12;和Park，K.-J·;Choi，S.-H，J.Biological Chemistry，2003。
[0007] 专利W02014019344和CN201310337556.5公开了抗HCV感染的如下所示的化合物：
[0008]
[0009]该化合物中桥环端碳具有手性，导致该化合物实为非对映异构体混合物。在药物 领域，药物以这种混合形式存在，其性质在一定程度上存在不确定性，如由于非对映异构体 之间的物理性质和化学性质不同，其比例在生产过程中往往不好控制，导致其生物学性质 很难重复，即生产过程中质量不容易控制。非对映异构体中任何一个单一的构型作为研究 对象都相较这种混合物更好，具有好的重复性，在药物研发领域，这是非常重要的性质之 一，任何药效、药动等药学性质的研究都要建立在可重复性上。
[0010] 本发明对该化合物的异构体进行了拆分，并对拆分后单一异构体的酸加成盐的合 成及药代进行了研究，发现所述化合物的酸加成盐均具有良好的水溶性和药代动力学方面 的性质。
[0011] 本发明提供两种单一异构体桥环化合物及其药学上可接受的盐，生产过程中质量 可控，重复性好，满足了作为药物研究对象最重要条件之一;还提供了含有该单一异构体桥 环化合物或其盐的组合物，和抗HCV感染的方法。本发明化合物或其药物组合物对HCV感染， 特别是对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
[0012] -方面本发明涉及一种化合物，其为式(I)或（la)所示的化合物或式(I)或（la)所 示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接 受的盐或前药：
[0013]
[0014] 在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。
[0015] 在另外一些实施方案中，所述的无机酸盐选自氢卤酸盐、卤系列含氧无机酸盐、碳 系列含氧无机酸盐、氮系列含氧无机酸盐、硼系列含氧无机酸盐、硅系列含氧无机酸盐、磷 系列含氧无机酸盐或硫系列无机酸盐;所述的有机酸盐选自羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐或硫 羧酸盐。
[0016] 在另外一些实施方案中，其中所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸 盐、硼酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸 盐、重硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或偏磷酸盐;所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸 盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸 盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸 盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、葡萄糖酸盐、 1，2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天 冬氨酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷 基硫酸盐、乙基磺酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、月桂酸盐、月桂基 硫酸盐、烟酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、 丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐或戊酸盐。
[0017] 在一些实施例中，所述药学上可接受的盐为单盐或二盐。
[0018] 另一方面，本发明提供了一种制备式（I)所示的化合物的中间体，其具有式（III) 或式(V)所示的结构或其盐;或制备式(la)所示的化合物的中间体，其具有式(Ilia)或(Va) 所示的结构或其盐， 「00191
[0020] 其中Pg为氨基保护基;所述氨基保护基为Boc、Cbz、Ac、Tf a、Bn、PMB、Dmb、Sem、Tos、 Fmoc、Alloc、Teocli^Trt〇
[0021] 另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或（la)所示 的化合物或式(I)或（la)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化 物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药中的任何一种，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀 释剂、辅剂、媒介物或其组合。
[0022] 在一些实施方案中，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物。
[0023]在另一些实施方案中，所述抗HCV的药物为干扰素 a-2b、聚乙二醇化的干扰素 α、干 扰素 a_2a、聚乙二醇化的干扰素 a-2a、复合a-干扰素、干扰素 γ、利巴韦林、白介素2、白介素 6、白介素12、促进产生1型辅助性Τ细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷 5'_单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、丙型肝炎免疫 球蛋白（Civacir?).、.波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦（telaprevir)、埃罗替尼(erlotinib)、 达卡他韦（daclatasvir)、司美匹韦（simeprevir)、阿那匹韦（asunaprevir)、vaniprevir、 faldaprevir、paritaprevir(ABT_450)、丹诺普韦（danoprevir)、sovaprevir、grazoprevir (MK-5172)、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvi;r(ABT-267)、 EDP239、ravidasvir(PPI_668)、velpatasvir(GS_5816)、samatasvir(IDX-719)、elbasvir (MK-8742)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、西鲁瑞韦 (ciluprevir)、BMS-650032、sovaprevir(ACH-1625)、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、 VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、 TMC-649128、mericitabine(R-7128)、索非布韦（PSI-7977)、INX-189、IDX-184、IDX102、 R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、HCV-371、VCH-916、 lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、dasabuvir(ABT-333)、ABT-072、 filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、tegobuvir(GS-9190)、A-837093、JKT-109、G1-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韦（ledipasvir)、odalasvir、 ritonavir、alloferon、ni volumab、WF_10、硝唑尼特、mult if eron、奈韦拉平、ACH-3422、阿 拉泊韦、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF- 961、IN0-8000、MBL-HCVl、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、 MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、 GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、 ITX-5061、 ID-12、或其组合。
[0024] 在一些实施方案中，所述抗HCV的药物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋 白功能;所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周 期;所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、吧2、吧3、吧4厶、吧48、吧5厶、吧58;以及!1(^病毒复 制所需要的内部核糖体进入点（IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶aMPDH)。
[0025] 另一方面，本发明提供一种用本发明化合物或其药物组合物来制备用于预防、处 理、治疗或减轻患者丙型肝炎疾病的药品的用途。
[0026] 前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其 他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
[0027]本发明的详细说明书 [0028]定义和一般术语
[0029]除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
[0030] 现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本 发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明 范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实 践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一 篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述 的技术，等等），以本申请为准。
[0031] 应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行 了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见， 在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
[0032]除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的 通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发 明。
[0033]除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与 元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参 考"Organic Chemistry"，Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999, 和"March's Advanced Organic Chemistry''by Michael B.Smith and Jerry March,John Wi ley&Sons，New York: 2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0034] 除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词"一"、"一个(种)" 和"所述"旨在包括"至少一个"或"一个或多个"。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或 多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，"一组分"指一个或多个组分，即可能有多于一个 的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
[0035] 本发明所使用的术语"受试对象"是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对 象，例如也指灵长类动物（例如人类，男性或女性）、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小 鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受 试对象是人。
[0036] 本发明说使用的术语"患者"是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施 方案中，"患者"是指人。
[0037] 术语"包含"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的 内容。
[0038] "立体异构体"是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化 合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体）、几何异构体 (顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
[0039] "手性"是具有与其镜像不能重叠性质的分子;而"非手性"是指与其镜像可以重叠 的分子。
[0040] "非对映异构体"是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构 体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混 合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
[0041 ] 本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S. P. Parker，Ed.，McGraw-Hi 11 Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hi11 Book Company,New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，"Stereochemistry of Organic Compounds"，John Wiley&Sons， Inc.，New York，1994。
[0042]许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转 的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手 性中心的绝对构型。前缀d和1或(+ )和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号， 其中（_)或1表示化合物是左旋的。前缀为(+ )或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构 体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物 称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时， 可出现这种情况。
[0043]本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集 的形式存在，例如(R)_、（S)_或(R，S)_构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在 (R)-或（S)-构型方面具有至少50%对映体过量，至少60%对映体过量，至少70%对映体过 量，至少80 %对映体过量，至少90 %对映体过量，至少95 %对映体过量，或至少99 %对映体 过量。
[0044]依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们 的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存 在。光学活