噁唑烷酮类化合物的制备方法及其中间体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化学领域，具体设及嗯挫烧酬类化合物 5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗嘟基）-1，3, 3曰，4-四氨苯并比]嗯挫巧，4-d] [1，4]嗯嗦-3-基）甲基）嚷吩-2-甲酯胺的制备方法及其中间体。
【背景技术】
[0002] 血栓病即血栓栓塞性疾病，是指由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器 发生缺血和梗塞而引起机能障碍的各种疾病，属于屯、脑血管疾病。屯、脑血管疾病已成为全 球致病、致死率最高的病因之一。而血栓病作为屯、脑血管疾病的主要诱因，发病率呈逐年增 加趋势。
[0003] 凝血Xa因子为一种丝氨酸蛋白酶，可W将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临 床价值的抗凝作用祀点，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。凝血Xa因子 位于内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化II因子向IIa因子转化。由于凝血过程存在 的生物信号放大，一个凝血Xa因子抑制剂可W抑制138个凝血酶原分子的生理效果，因此， 通过抑制凝血Xa因子可W有效的抑制凝血酶的产生和血栓的形成。凝血Xa因子的有效和 特异的抑制剂可W作为潜在的有价值的治疗剂W治疗血栓栓塞性病症。
[0004] 专利申请WO 2014/110971首次公开了嗯挫烧酬类化合物5-氯-N-(((3S，3aS)-1-氧 代-7-(3-氧代吗嘟-4-基）-1，3, 3曰，4-四氨苯并比]嗯挫巧，4-d] [1，4]嗯嗦-3-基）甲基） 嚷吩-2-甲酯胺，其结构如式（I)所示。该化合物具有强的抗凝血Xa因子活性，可作为抗凝 血药物用于治疗血栓相关性疾病。
[0005]
[0006] 上述专利同时公开了式（I)所示化合物的制备方法：（3R，3aS)-7-取代-3-(((叔 下基二甲基娃基）氧）甲基）-3a，4-二氨苯并比]嗯挫巧，4-d][l，4]嗯嗦-U3H)-酬和 3-吗嘟酬在金属钮催化剂和含麟配体的作用下发生偶联反应，所得产物经脱除保护基、横 酷化、邻苯二甲酯基取代、氨解四步反应后得到中间体（I-a)(式（I-a)所示化合物），最后， 中间体（I-a)与5-氯嚷吩-2-甲酯氯发生缩合反应，得到式（I)所示化合物。
[0007]
[0008] 该制备方法中，偶联反应的收率较低，且使用的金属钮催化剂价格高，不适于放大 生产。此外，该方法制备得到的中间体（I-a)未经纯化直接用于下一步缩合反应，使得缩合 反应的后处理困难，并且影响反应的收率。
[000引专利申请WO 2015/043364也公开了式（I)所示化合物，其制备方法、药物组合物 及其作为抗凝剂在治疗和预防血栓栓塞性疾病中的用途。其中，该申请公开的制备方法中 同样设及中间体（I-a)及其制备方法：将径基活化后，再经叠氮取代、还原反应制备得到该 中间体。在该合成方法中，使用了剧毒、易爆的叠氮化钢试剂，实验危险性高，不利于工业生 产。
【发明内容】
[0010] 本发明设及式（I)所示化合物的制备方法及其重要中间体，该方法操作简单，安 全可控，且产率高，适合工业化生产。
[0011] 本发明具体设及式（I)所示化合物的制备方法：（3R，3aS)-7-取代-3-(((叔下 基二甲基娃基）氧）甲基）-3a，4-二氨苯并比]嗯挫巧，4-d][l，4]嗯嗦-U3H)-酬经 偶联反应后，脱保护得到（3R，3a巧-3-(径甲基）-7- (3-氧代吗嘟基）-3a，4-二氨苯并 比]嗯挫巧，4-d][l，4]嗯嗦-U3H)-酬，再经径基活化、取代反应、氨解反应后，酸化得到 (3S，3a巧-3-(氨基甲基）-7-(3-氧代吗嘟基）-3曰，4-二氨苯并比]嗯挫巧，4-d] [1，4]嗯 嗦-U3H)-酬的盐（式（II)所示化合物），最后与5-氯嚷吩-2-甲酯氯发生缩合反应，得 到目标化合物5-氯-N- (((3S，3aS) -1-氧代-7- (3-氧代吗嘟基）-1，3, 3曰，4-四氨苯并比] 嗯挫巧，4-d] [1，4]嗯嗦-3-基）甲基）嚷吩-2-甲酯胺。
[0012]
[0013] 其中，HX为盐酸，氨漠酸，硫酸，憐酸，甲酸，乙酸，丙二酸，草酸，马来酸，甲横酸或 对甲苯横酸。
[0014] 本发明设及的制备方法中，所述偶联反应使用了铜催化剂，其价格较金属钮催化 剂低，使用铜催化剂可W降低生产成本；同时，在本发明所述条件下的偶联反应后处理简 单，产率高。本发明所述方法采用先活化再取代（例如，邻苯二甲酯基或邻苯甲酯横酷基 取代），然后氨解的方法，把径基转换成胺基，避免使用剧毒、易爆的试剂，更安全可控。同 时，在本发明所述的氨解反应中，得到的粗产物经酸化成盐的方法得到相应的盐，使得氨解 反应的后处理更简单，且得到了纯度高的中间体产物，有利于下一步反应中杂质的控制和 产率的提高；并且，得到的中间体盐更易于保存。在最后一步的缩合反应中，使用混合溶剂 进一步提高了反应的收率；反应得到的粗产物采用重结晶纯化，操作简单。总的来说，本发 明提供的制备方法原料便宜，成本低廉，操作简单，安全可控，总收率高；尤其是将中间体 (I-a)酸化成盐，使得最后一步反应的处理更简单、产率更高，特别适合工业生产。
[0015] 本发明还设及式（I)所示化合物的两个重要中间体（式（II)和式（III)所示化 合物）及其制备方法。
[0016]
[0017] 其中，Z 为-c( = 0)-或-s( = 0)厂。
[0018] 一方面，本发明提供一种制备式（I)所示化合物的方法，其包括：将式（II)所示化 合物与5-氯嚷吩-2-甲酯氯进行缩合反应，得到式（I)所示化合物： 「nni Q1
[0020] 其中，HX为盐酸，氨漠酸，硫酸，憐酸，甲酸，乙酸，丙二酸，草酸，马来酸，甲横酸或 对甲苯横酸。
[0021] 本发明所述的5-氯嚷吩-2-甲酯氯可W直接滴加至式（II)所示化合物的溶液 中，也可W与第二溶剂配制成一定浓度的溶液进行滴加。所述第二溶剂没有具体限制，能溶 解5-氯嚷吩-2-甲酯氯并不影响反应的溶剂均包括在本发明中，其包括但不限于甲苯或二 氯甲烧等。所述的一定浓度的溶液没有具体限制，所有不影响反应的各浓度的溶液均包括 在本发明中。在一些实施例中，所述一定浓度的5-氯嚷吩-2-甲酯氯溶液为48%的5-氯 嚷吩-2-甲酯氯甲苯溶液；在另一些实施例中，所述一定浓度的5-氯嚷吩-2-甲酯氯溶液 为1. 6M或2. IM的5-氯嚷吩-2-甲酯氯甲苯溶液。
[0022] 本发明所述的5-氯嚷吩-2-甲酯氯在0°C~50°C下滴加至式（II)所示化合物的 溶液中；在一些实施例中，所述的5-氯嚷吩-2-甲酯氯在30°C~50°C下滴加至式（II)所 示化合物的溶液中；在另一实施例中，所述的5-氯嚷吩-2-甲酯氯在0°C下滴加至式（II) 所示化合物的溶液中；在又一实施例中，所述的5-氯嚷吩-2-甲酯氯在35°C下滴加至式 (II)所示化合物的溶液中；在又一实施例中，所述的5-氯嚷吩-2-甲酯氯在45°C下滴加至 式（II)所示化合物的溶液中。
[0023] 本发明所述的缩合反应是在0°C~50°C下进行的；在一些实施例中，所述的缩合 反应在20°C~30°C下进行；在另一实施例中，所述的缩合反应在(TC下进行；在又一实施例 中，所述的缩合反应在20°C下进行；在又一实施例中，所述缩合反应在25°C下进行。
[0024] 本发明所述的缩合反应是在第一溶剂中进行的，其中，所述第一溶剂为酸类溶剂， 酬类溶剂，二氯甲烧，甲苯，水或它们的组合。在一些实施例中，所述第一溶剂为四氨巧喃， 二嗯烧，二异丙酸，甲基叔下基酸，甲基乙基酬，甲基异下基酬，丙酬，二氯甲烧，甲苯，水或 它们的组合。在另一些实施例中，所述第一溶剂为丙酬，甲苯，水或它们的组合。在另一些 实施例中，本发明所述第一溶剂为丙酬，水或它们的组合。
[00巧]在一些实施例中，本发明所述第一溶剂为丙酬和水的混合溶剂，体积比为1/2~ 3/1，即，丙酬和水的体积比为1 : (1/3~2)。在一些实施例中，所述第一溶剂为丙酬和水 的混合溶剂，体积比为1/2~3/2,即，丙酬和水的体积比为1 : (2/3~2)。在另一些实施 例中，所述第一溶剂为丙酬和水的混合溶剂，体积比为7/10~9/10,即，丙酬和水的体积比 为1 : (10/9~10/7)。在另一些实施例中，所述第一溶剂为丙酬和水的混合溶剂，体积比为 1/2,3/4 或 8/11。
[0026] 本发明所述缩合反应是在第一碱的作用下进行的，所述第一碱可W是有机碱或无 机碱。所述的有机碱可^是；乙胺，S甲胺，N，N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啡嘟，N-甲基 赃晚，化晚或它们的组合。所述的无机碱包括，但不限于碱金属或碱±金属氨氧化物、碱金 属或碱±金属烧氧化物、碱金属或碱±金属的碳酸盐或碳酸氨盐或憐酸盐或憐酸氨盐、氨 或它们的组合。在一些实施例中，本发明所述第一碱为有机碱；在一些实施例中，所述第一 碱为无机碱。在一些实施例中，所述第一碱为S乙胺，S甲胺，N，N-二异丙基乙胺，N-甲基 吗啡嘟，N-甲基赃晚，化晚，氨氧化钢，氨氧化钟，碳酸钟，碳酸钢，碳酸氨钟，碳酸氨钢，憐酸 钢，憐酸钟，憐酸氨二钢，憐酸氨二钟或它们的组合。在一些实施例中，本发明所述第一碱为 氨氧化钢，氨氧化钟，碳酸钟，碳酸钢，碳酸氨钟，碳酸氨钢，憐酸钢，憐酸钟，憐酸氨二钢，憐 酸氨二钟或它们的组合。
[0027] 本发明所述的方法中，进一步包括式（I)所示化合物的纯化方法，所述纯化方法 包括但不限于重结晶纯化等。其中，所述重结晶纯化是在第=溶剂中进行的，所述第=溶剂 没有特别限制，任何在一定程度上能溶解所述缩合反应的粗产物并在一定条件下能析出结 晶的溶剂均包括在本发明中。所述第=溶剂包括但不限于乙酸，水或它们的任意组合等。在 一些实施例中，所述第=溶剂为乙酸；在另一些实施例中，所述第=溶剂为水；在一些实施 例中，所述第=溶剂为乙酸和水的混合溶剂。在另一些实施例中，所述第=溶剂为乙酸和水 的混合溶剂，其体积比为1/2~3/2,即乙酸和水的体积比为1 : (2/3~2)。所述重结晶的 具体过程包括：将所述粗产物悬浮于第=溶剂中，加热溶解后，冷却析晶，或反溶剂添加法 析晶。例如，将实施例7的粗产物悬浮于乙酸或水或它们的混合溶剂中，加热溶解后，缓慢 降溫，析出固体；或者加热溶解后，在保持溫度的同时加入另一溶剂（可W为水或乙酸或它 们的混合），然后缓慢降溫，析出固体。
[0028] 本发明所述缩合反应产率高，且后处理采用了重结晶的方法，操作简单易行，适合 放大生产。本发明提供该缩合反应放大合成的实施例，从该实验结果可知，该反应在本发明 所述的条件下，放大生产仍能达到77%的产率。
[0029] -方面，本发明提供一种用来制备式（I)所示化合物的中间体，其结构如式（II) 所示：
[0030]
[0031] 其中，HX为盐酸，氨漠酸，硫酸，憐酸，甲酸，乙酸，丙二酸，草酸，马来酸，甲横酸或 对甲苯横酸。
[0032] 另一方面，本发明提供一种制备如式（II)所示化合物的方法，其包括：（1)使式 (III)所示化合物发生氨解反应；W及（2)将所述氨解反应的产物进行成盐反应，得到所述 式（II)所示化合物：
[0rml
[0034] 其中，Z为-C ( = 0)-或-S ( = 0) 2- ;HX为盐酸，氨漠酸，硫酸，憐酸，甲酸，乙酸， 丙二酸，草酸，马来酸，甲横酸或对甲苯横酸。
[0035] 本发明所述的氨解反应在50°C~100°C下进行；在一些实施例中，所述氨解反应 在60°C~90°C下进行；在一些实施例中，所述氨解反应在85°C下进行；在另一些实施例中， 所述氨解反应在90°C下进行；在一些实施例中，所述氨解反应在85°C~90°C下进行。在另 一些实施例中，所述氨解反应在反应溶剂回流时的溫度下进行，所述回流溫度与具体的反 应相关，根据具体条件的不同而有所变化。在另一实施例中，所述氨解反应在乙醇的回流溫 度下进行；在另一实施例中，所述氨解反应在乙醇/水混合溶剂的回流溫度下进行。
[0036