一种具有抗肿瘤活性的化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，具体设及一种具有抗肿瘤活性的化合物及其在制备抗肿瘤 药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是严重威胁人类健康的一种疾病，目前肿瘤的治疗手段仍是W药物治疗为 主。因此，研究开发新的高效低毒的抗肿瘤药物具有重要意义。
[0003] 氨基酸载体具有良好的生物相容性和亲和性，将氨基酸引入抗肿瘤药物分子中， 可提高对肿瘤细胞的选择性，抑制肿瘤细胞的增殖，增加药物的溶解性，提高抗肿瘤活性， 降低对正常细胞的毒性。此外，W氨基酸为导向的肤类化合物是全能型的生物活性分子之 一，伪肤及其衍生物具有广泛的生物活性，例如抗菌，抗病毒及抗癌。
[0004] 酱体化合物具有多种药理活性，在药物化学领域中应用非常广泛。在酱体环上引 入含氮官能团、或在酱核上引入氮原子或对酱核进行结构改造，都能使生成的酱体化合物 具有独特的甚至于超越母体化合物的活性。此外，去氨表雄酬(D皿A)是人体血液循环中最 为丰富的酱体物质，在人体中具有构筑免疫系统、调节激素平衡、控制膜岛素分泌、维持正 常的生理和代谢的作用。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的W氨基酸为导向的酱体小肤化合物 及其应用。
[0006] 本发明提供的化合物，其结构如通式I所示：
[0007]
[000引 通式I中：
[0009] Rl选自下述基团之一：H、-畑3、-畑2畑（畑3)2、-畑（畑3)畑2畑3、-畑（畑3)2、-CH9CH9SCHq、-CH9nH、-CH9SH、-CH9CnnH、-CH9CH9Cn〇H、-CH2Ph、Ph、
或者Ri与式中的
[0010] r2选自下述基团之一 ：-OCHsPh、-〇tBu、-〇CH2CH3、-0CH3、-OCHsCH = CH2、
[0011] X为畑或0。
[0012] 本发明提供了上述化合物的一种制备方法，该方法包括W下步骤：
[0013] 1)中间体的制备:将去氨表雄酬与水合阱缩合得到结构如式n所示的中间体B或 将去氨表雄酬与盐酸径胺缩合得到结构如式HI所示的中间体C;
[0014] 2)目标化合物的制备:将中间体B或中间体C与结构如式IV所示的氨基酸衍生物缩 合。
[001引反应式为：
[0017] 式中；
[0018] Rl选自下述基团之一：H、-畑3、-畑2畑（畑3)2、-畑（畑3)畑2畑3、-畑（畑3)2、-CHsCHsSCHs、-CHsOH、-CHsSH、-CHsCOOH、-CH9CH9C00H、-CH2Ph、Ph、
或者Ri与式中的
[0019] r2选自下述基团之一 ：-OCHsPh、-QtBu、-0CH2CH3、-0CH3、-OCHsCH = CH2、
[0020] 本发明所提供的化合物对肿瘤细胞尤其是人肝癌细胞、人肺癌细胞、人黑色素瘤 细胞的生长具有显著的抑制作用，特别是当Ri为-C此化，R 2为-〇tBu，X为NH时抑制作用最强， 因此可作为抗肿瘤药物的活性成分应用与癌症的预防与治疗中，并且该类化合物的制备过 程简单易行，原料易得，具有较大的应用前景。
【具体实施方式】
[0021] 下面通过具体实施例对本发明进行详细地说明，但本发明并不限于W下实施例。
[0022] 实施例1化合物的制备
[0023] 本发明的部分化合物结构如表1所示。
[0024] 表1代表性化合物的结构列表及物理性质
[0026]
[0027] I)中间体氨基酸衍生物的制备，WN-节氧幾基甘氨酸为例，如下式所示：
[002
[0029] 于IOOmLS口瓶中加入甘氨酸(20mmol)，将装置置于冰浴中，然后加入氨氧化钢水 溶液(21mmol)约20mL，揽拌均匀，同时向S口瓶中逐滴滴加氯甲酸节醋（Ilmmol)的二氯甲 烧溶液20mL和氨氧化钢水溶液(2 Immol)约20mL，待氨氧化钢滴加完毕后，自然升至室溫反 应约化。反应完毕后，先用二氯甲烧洗去过量有机物，然后揽拌条件下调抑至1-2,乙酸乙 醋萃取，有机相经5 %食盐水洗、水洗，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩滤液得粗产物，直接 用于下步反应。
[0030] 2)中间体B的制备，如下式所示：
[0031]
[0032] 于IOOmL两口瓶中加入水合赃（
22mmoI)，向两口瓶中逐滴滴加 D皿A(20mmoI)的乙 醇溶液20mL，78 °C冷凝回流反应约化，减压浓缩，加入约15mL氯仿溶解，用蒸馈水水洗两次， 无水硫酸钢干燥，过滤，滤液浓缩得到白色粗品，直接用于下步反应。
[003引3)中间体C的制备，如下式所示：
[0034]
[0035] 十100血巧口瓶中加入畑EA(20mmol)，盐酸洽胺（22mmol)，20mL乙醇溶液和10血蒸 馈水，揽拌均匀至一相，常溫下滴加醋酸钢(20mmol)水溶液20mL，滴加完毕后，升至78°C继 续反应化。反应完毕后，抽滤，滤渣用蒸馈水洗涂数次，所得粗品再用无水乙醇重结晶得到 白色固体，直接用于下步反应。
[0036] 4)氨某酸骨向的盗化小化化合物的制备：
[0037]
[003引于IOOmL单口瓶中加入N-节氧幾基甘氨酸（Immol )，CDI (N，N 幾基二咪挫） (1.2mmo 1)，乙腊(20血），室溫揽拌反应约化，加入中间体B或中间体C(1. Immo 1)，室溫反应， TLC跟踪至反应完全。先将反应液减压浓缩并用二氯甲烧溶解，有机相用碳酸氨钢溶液 (30mL X 3)水洗、5 %食盐水水洗、蒸馈水水洗，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩得到产物。
[0039] 参照上述的基本合成方法，并结合目标化合物的结构特征选用不同的常规化工原 料，便可制备得到表1中的其它化合物，代表性化合物的理化数据如下：
[0040] 化合物 1 Ben 巧 l(2-((E)-2-((3S，10R，13S)-3-hydr〇w-10，13-dimeth^-3,4,7， 8,9,11,12,13,15,16-decahydr〇-lH-cyclopenta[a]phenanthren-17(2H,10H,14H)-yIidene化ydrazinyI)-2-oxoethyI) carbamate:white sol id,mp:108-110 °C .4 NMR (400MHz，CDCl3) :S = 9.39(s，lH)，7.38-7.30(m，6H)，5.38(d，J =細z，lH)，3.69(s，2H), 3.57-3.50(s,lH),3.27(s,2H),2.42-2.14(m,5H),1.99-1.86(m,3H),1.68-1.61(m,5H), 1.59-1.52(m,3H),1.50-1.38(m,2H),1.22-1.12(m,2H),1.05(s,3H),0.94(s,3H)；ESI-MS: calcd for C2姐39N3〇4([M+Na+] + )，515.3;found，515.2.
[0041 ]化合物2 ted-Butyl (2-(巧）-2-( (3S，IOR, 13S)-3-hyh〇w-10，13-dimeth^-3， 4,7,8,9,11,12,13,15,IG-ecahydro-lH-cycIopenta[a]phenanthren-17(2H,IOH,14H)-yIidene化ydrazinyI)-2-oxoethyI) carbamate : white sol id,mp:138-140 °C .4 NMR (400MHz，CDCl3):5 = 8.05(s，lH) ,5.37(d，J = 4Hz，lH) ,4.28(t，J = 4Hz,Wz，lH)，3.58-3.50(m,lH),2.37-2.28(m,2H),2.25-2.01(m,3H),1.97-1.87(m,4H),1.64-1.53(m,8H), 1.47 (S，9H)，1.36-1.11 (m，5H)，1.05 (S，3H)，0.88 (S，3H); ESI-MS: calcd f or C26H4iN3(k( [M +H]+)，460.3;found，460.5.
[0042] 化合物3 Ben巧I (1-( (E)-2-( (3S，IOR, 13S)-3-hydro巧-10，13-dimeth^-3，4，7， 8.9.11.12.13.15.16- decahydr〇-lH-cyclopenta[a]phenanthren-17(2H,10H,14H)-ylidene)hydrazinyl)-3-methyl-1-〇xobutan-2-yl)carbamate:white solid,mp:120-122 °C.1h 醒R(400MHz，CDCl3):5 = 8.18(s，lH，N-H)，7.37-7.29(m，5H，Ar-H)，5.6(d，J = 細z， 1H,N-H),5.37(d J = 4Hz,lH),5.13-5.06(m,2H) ,3.56-3.50(m,lH),2.38-2.25(m,2H), 2.23-1.99(m,4H),1.93-1.85(m,3H),1.69-1.57(m,5H),1.52-1.45(m,3H),1.42-1.25(m, 2H)，1.18-1.07(m，3H)，1.05-0.97(m，6H)，0.90(s，3H)，0.86(s，3H);E SI-MS:calcd for C32H45化〇4( [M+H] + )，536.3; found，536.7.
[0043] 化合物4 ted-Butyl (1-(巧）-2-( (3S，IOR, 13S)-3-hyh〇w-10，13-dimeth^-3， 4.7.8.9.11.12.13.15.16- dec址ydro-lH-巧clopen1:a[a]phenanthren-l7(2H,IOH,14H)-ylidene)hydr曰zinyl)-3-methyl-1-〇xobut曰n-2-yl)c曰rbam曰te:shell solid,mp: 118-120 °C.1h 醒R(400MHz，CDCl3):5 = 8.14(s，lH，N-H)，5.37(d，J = 細z，lH)，5.31(d，J = 4Hz，lH， N-H),5.03(ddJ = 4Hz,lH),3.58-3.51(m,lH),2.43-2.25(m,3H),2.18-1.99(m,4H),1.95-1.86(m，3H)，1.70-1.63(m，3H)，1.58-1.49(m，3H)，1.45(s，9H)，1.37-1.29(m，2H)，1.0-1.10(m，3H)，1.04-0.85(m，12H);ESI-MS:calcd for C2讯47化04([M+H] + )，502.4;found, 502.5.
[0044] 化合物5 Ben巧I (1-( (E)-2-( (3S，IOR, 13S)-3-hydro巧-10，13-dimeth^-3，4，7， 8.9.11.12.13.15.16- decahydr〇-lH-cyclopenta[a]phenanthren-17(2H,10H,14H)-yIidene)hydrazinyI)-4-methyl-1-〇xopentan-2-yI)carbamate:white solid,mp:125-127°C.1H NMR(400MHz，CDCl3):S = 7.99(s，lH，N-H)，7.36-7.28(m，5H，Ar-H)，5.45(d，J = 8Hz，lH)，5.37(d，J=4Hz，lH)，5.21-5.11(m，2H)，3.57-3.51(m，lH)，2.38-2.25(m，3H), 2.22-1.99(m，3H)，1.94-1.85(m，3H)，1.77-1.66(m，3H)，1.63-1.50(m，6H)，1.47-1.36(m, 3H)，I.34-1.10(m，3H),1.07-1.Ol(m，6H)，0.95-0.90(m，6H);ESI-MS:calcd for C33H47N3O4 ([M+扣+ ),550.4;found,550.7.
[0045] 化合物8 te;rt-Butyl (1-(巧）-2-( (3S, IOR, 13S)-3-hyh(My-10,13-dimethy；L-3, 4.7.8.9.11.12.13.15.16- dec址ydro-lH-巧clopen1:a[a]phenanthren-l7(2H,IOH,14H)-ylidene)hydrazinyl)-4-(methylthio)-1-〇xobutan-2-yl)carbamate:white solid,mp: 115-117°C.1h NMR(400MHz，CDCl3):S = 8.16(s，lH，N-H)，5.44(d，J=16Hz，lH，N-H)，5.37 (d,J = 4Hz，lH),5.11(s，lH),3.57-3.51(m，lH),2.64-2.56(m，2H),2.40-2.20(m，4H), 2.20-2.15(m,2H),2.10(s,3H),2.03-1.95(m,3H),1.91-1.83(m,4H),1.71-1.58(m,4H), 1.54-1.51(m，3H)，1.46(s，9H)，1.20-l.ll(m，2H)，1.05(s，3H)，0.91(s，3H);ESI-MS:calcd for C2姐47N304S( [M+扣+ )，5：M. 3; found，5：M. 5.
[0046] 化合物9 Ben巧I 2-((E)-2-((3S，10R，13S)-3-hydr〇w-10，13-dimeth^-3,4,7， 8.9.11.12.13.15.16- decahydr〇-lH-cyclopenta[a]phenanthren-17(2H,IOH,14H)-yIidene化ydrazinecarbonyI)pyrrolidine-1-carboxylate:white solid,mp:84-86°C .4 醒 R(400MHz，CDCl3):5 = 9.73(s，lH，N-H)，7.35-7.26(m，5H，Ar-H)，5.35(d，J = 4Hz，lH)， 5.20-5.06(m，2H)，4.39(d，J = Wz，lH)，3.67-3.57(m，lH)，3.52-3.38(m，2H)，2.36-2.21 (m,4H),2.15-2.05(m,2H),1.98-1.91(m,3H),1.88-1.76(m,4H),1.66-1.57(m,5H),1.52-1.35(m，3H)，1.16-1.08(m，3H)，1.05(s，3H)，0.89(s，3H);ESI-MS:calcd for C32H43N3(k([M +扣+ ),5:34.3; found ,534.4.
[0047]化合物 11 Ben巧l(l-((E)-2-((3S，10R，13S)-3-hydro巧-10,13-dimethy ^3,