一类三肽化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新的化合物式（I)及相应的药学上可W接受的盐。本发明还涉及 该类化合物或其相应盐或其中间体的制备方法。本发明还涉及到所述化合物的药物组合 物。送些化合物具有抑制血管紧张素转化酶的生物活性，其本身及其药物组合物对高血压 W及其他必脑血管系统疾病的预防与治疗方面的作用。
【背景技术】
[0002] 2013年世界卫生日的主题就是控制高血压。据世界卫生组织（WHO)公布的调查 数据可知，高血压及其相关并发症疾病已成为威胁人类生命健康的主要疾病之一，其发病 率和死亡率已超过肿瘤性疾病跃居第一。世界范围内约有10亿高血压患者，每年导致710 万例必血管死亡，如不控制，2025年其患病人数将增至15. 6亿。中国疾病预防控制中必慢 性非传染疾病预防控制中必最新的研究结果公布一2010年中国成年人中高血压患病率 高达33. 5%，据此估计患病总人数已突破3. 3亿。高血压是必脏病、脑卒中、肾脏病和糖尿 病发病和死亡的最大的危险因素，每年200万人死亡与高血压有关，高血压已成为重要公 共卫生问题。（2012年10月10日16:26来源；中国新闻网）高血压疾病及其并发症给社 会和家庭带来了巨大的疫病经济负担。迄今为止，人们对于高血压及其并发症的治疗研究 已取得了巨大进展，但是仍然无法完全解决高血压患者的痛苦。与此同时，高血压及其并发 症的广泛危害性引起了抗高血压药物市场的快速发展。近30年W来，高血压治疗W药物为 主，并逐渐形成了包含利尿剂、目-受体阻滞剂、a -受体阻滞剂、巧枯抗剂（CCB)、血管紧张 素转换酶抑制剂（ACEI)、血管紧张素受体枯抗剂（ARB)在内的六大类降压药物及其不同组 厶 口 O
[000引 其中，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibition, ACEI)，自1981年卡巧普利问世W来，W脯氨酸为母核针对血管紧张素转换酶 (angiotension conve;rting enzyme，ACE，是一种含有锋离子的外肤酶）为祀点的药物设计 一直是降压领域的研究热点，并成功设计出二肤、H肤等含有琉基、駿酸、磯酸等关键官能 团的ACEI药物及前导化合物。到目前为止，已有至少17种ACEI类药物成为临床上治疗高 血压的一线药物。其他降压药也各有不同的侧重，特别是ARB类降压药W其缓和长效、低副 作用逐渐成为降压药的重要组成部分。然而，临床病例中，高血压患者常伴有糖尿病、肾脏 病等其他必脑血管疾病。仅用一种降压药往往不能达到较好的疗效，故两种或多种降压药 联合应用已经成为临床降压用药的趋势。因此，开发多效、多适应症、更为优效的降压药物 势在必行。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一类H肤化合物，该化合物结构通式（I)如下：
[0005]
[000引 通式（I)中：
[0007] R为通式（II)所示；
[0008]
[000引 通式（n)中：
[0010] Ri选自氨、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、帰基、快基、醜基、芳醜基、芳基、芳烷基、 杂芳基或杂芳烷基；
[0011] Rz选自氨、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、帰基、快基、醜基、芳醜基、芳基、芳烷基、 杂芳基、杂芳烷基、焼硫基、芳焼硫基、芳硫基、F、C1、化、I、N02或CN ;
[001引 Ri和R 2相同或不同；
[001引 n = 0,1，2, 3,4, 5 ;n > 2时，多个Ri之间相同或不同；
[0014] m = 0，1，2,3,4,5 :m > 2时，《个恥，_间巧同或不同；
[001引 W选I
其中
￡侧与苯环相连；其中：Z选自氧或氮；Re选自氨、焼 基、环烷基、杂烷基、杂环基、帰基、快基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[001引 X选自氧或氨；
[0017] 通式讯中：
[0018] R'为L型或D型氨基酸残基或氨基酸衍生物的残基，如通式（III)所示，或者， R'不存在：
[0019]
[0020] R'为L型或D型氨基酸残基或氨基酸衍生物的残基时，
的C端与
I N端连接 旌接；
[0021] R'不存在时， W醜胺键或C-N键链接；
[0022] Ra与R e各自独立选自氨、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、帰基、快基、芳基、芳烷基、 杂芳基和杂芳烷基；Ra与Re相同或不同；
[002引 通式（I)中：
(IV)
[0024] R"为通式（IV)所示：
[00 巧]
[0026] 其中：
[0027] Y选自氧、氮或硫，并且：
[0028] Y为氮时，R""为R哺R 8, R"为
[0029] Y 为氧时，R""为 R9, R"为-〇r9;
[0030] Y 为硫时，R""为 Ri°，R"为-SRin;
[0031] 其中；R7、RS、R9、Rin可W相同或不同，各自独立选自氨、烷基、环烷基、杂烷基、杂环 基、帰基、快基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[003引 通式（I)中：
[0033] R"'选自氨或烷基；
[0034] A =碳；
[0035] L选自氨、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
[0036] D为碳或不存在，t = 0,1，2,3 ;并且：
[0037] 当D为碳，B为碳时；A与B之间为碳碳双键或碳碳单键，K与B、D之间为环系关 系；或者，A与B之间为碳碳双键或碳碳单键，K与B连接且K与D不相连；
[003引当K与B、D之间为环系关系时，K选自碳数为2到8烷基、杂烷基、碳数为3到8 帰基，或者，K与B、D之间共同形成芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
[0039] 当K与B连接且K与D不相连时，K选自氨、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、帰基、 快基、居基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
[0040] 当D为碳，B为硫时：则A与B之间为碳硫单键，K不存在；
[00川 当D不存时；B为碳，K为氨；
[0042] 所述烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、帰基、快基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基 各自可为未取代或任选独立的被一或多个选自WW下部分的取代基：居基、烷氧基、芳氧 基、硫代、硫代烷基、芳硫基、氨基、醜胺基、焼氨基、芳氨基、烷基礙醜基、芳基礙醜基、亚礙 醜基氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷基亚礙醜胺基、芳基亚礙醜胺基、丽基、駿基、烷氧撰基、駿 醜胺基、烷氧撰基氨基、烷氧撰基氧基、烷基脈基、芳基脈基、因代、氛基或硝基。
[004引可选的，所述R基团
[0044]
[004引选自下列结构：
[0046]
[0047] 可选的，所述R'基团
(阻）
[0048]
[0049]
[0050] 选自下列结构：
[0051]
[005引其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含该结构式的所有手性构型同 分异构体。
[0054] 可选的，当Y为氧时，R9为选自下列的基团：
[00巧]甲基、己基、丙基、异丙基、正了基、异了基、叔了基、正戊基、环丙基、环了基、环戊 基、环己基、环庚基或下列结构：
[0051
[0057] 可选的，当Y为氮时，R"为选自下列的基团：
[0058]
[0060] 其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含该结构式的所有手性构型同 分异构体。
[006。 可选的，当Y为硫时，R"为选自下列的基团：
[0062]
[006引其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含该结构式的所有手性构型同 分异构体。
[0064] 可选的，上述通式（I)选自下列通式结构：
[0065]
[0066] 其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含该结构式的所有手性构型同 分异构体。
[0067] 可选的，上述的H肤化合物选自下列结构的化合物：
[0068]
L0070J
LUU/叶」
LUU / 〇」
LUU/3」
[0081]
[0082]
[00财其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含该结构式的所有手性构型同 分异构体。
[0086] 本发明还提供了上述化合物中Y为氧时的化合物的水解产物。
[0087] 本发明同时还提供了上述化合物的对映体、互变异构体、立体异构体、旋转异构 体、非对映异构体或外消旋体。
[0088] 本发明同时又提供了上述化合物药学上可接受的盐和药学上可接受的醋，所述药 学上可接受的盐包括药学上可接受的酸式盐和药学上可接受的碱式盐，所述药学上可W接 受的酸式盐包括下列酸中其中之一所形成的盐；硫酸、硫酸氨、盐酸、氨漠酸、磯酸、硝酸、碳 酸、测酸、甲礙酸、苯礙酸、对甲基苯礙酸、甲酸、己酸、丙酸、了酸、丙丽酸、马来酸、苹果酸、 酒石酸、巧樣酸、抗坏血酸、苯甲酸、棒脑酸、富马酸、草酸、玻巧酸、棒脑礙酸、顺了帰二酸、 水杨酸或a -乳酸；所述药学上可W接受的碱式盐包括下列碱中其中之一所形成的盐：裡、 钢、钟等碱金属，镇、巧、等碱±金属，氨氧化裡、氨氧化钢、氨氧化钟、氨化裡、氨化钢、了基 裡、倭、H己胺、二异丙基己基胺、鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸或组氨酸；所述药学上可接受的醋 包括化合物中居基或酪居基与酸形成的醋。
[0089] 本发明同时又提供了上述化合物的溶剂化混合物，所述溶剂为水、甲醇、己醇、异 丙醇、了醇、己酸己醋和DMSO中的一种或两种W上的组合。
[0090] 本发明同时提供了上述的化合物的制备方法，其特征在于，制备方法包括：
[0091]
[009? 或者，
[0093] y-N
[0094] 其中，[0095] Y选自氮或硫时，步骤（2)合成至化合物（I')或者，步骤（2')合成至化合物 ? (I")
[009引 A、B、D、L、K、n、m、Ri、R2、R4、R5、R" '、R" "、t、W、Y 如权利要求 I-7 中任一权利 要求所述；
[0097] a ; a -氨基酸氨基保护方法；P表示合适的保护基，P选自叔了氧撰基度OC)、帰丙 氧甲醜基（Alloc)、予氧撰基、H苯甲基、予氧基甲基、巧甲氧撰基（Fmoc)、邻苯二甲醜基、 连二硫代了二醜基、甲氧甲醜基、己氧甲醜基、苯礙醜基、对甲基苯礙醜基、2-( H甲基娃） 己礙醜基、予基度n)、H苯甲基（Tr)或帰丙基；
[009引 b ;肤键合成条件；
[0099] C ;与步骤a相对应的脱保护方法；
[0100] 6;方法同6;
[0101] f;方法同 C;
[0102] 邑；方法同6;
[0103] g':还原胺化；
[0104] h ;醋水解条件；
[0105] 其中，代表手性中必，含有的所述化合物包含该结构式的所有手性构型同 分异构体。
[0106] 本发明另一方面提供了上述化合物用于制备预防、治疗或延缓高血压及其并发 症药物的应用，所述并发症包括；冠必病、必绞痛、急性必力衰竭、慢性充血性必力衰竭、必 肌梗塞及其后遗症、充血性必脏病、必肌缺血、必肌炎、必肌纤维化、必肌肥大、动脉粥样硬 化、良性小动脉肾硬化症、恶性小动脉肾硬化症、血管生长异常和重塑、血管发生相关的疾 病（如新血管黄斑变性）、醒固丽过多症、必律失常、肾病、糖尿病、脑卒中、血栓症、肾衰竭 (如；糖尿病肾病）、高血脂、肥胖症、高血糖、视网膜动脉硬化症、高血压眼底病变中的一种 或几种。
[0107] 本发明另一方面又提供了一种药物组合物，该药物组合物包括；上述的化合物、权 利要求1-8中任何一项所述的化合物药