一种四氢吲哚-4酮三肽类化合物，制备方法及其在抗肿瘤药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明提供一种四氨吗I噪-4酬S肤类化合物，及其制备方法，并将其应用于制备 治疗抗胃癌、乳腺癌、肝癌的药物上，属于该类化合物对肿瘤细胞均表现出选择性抗增殖作 用，可为肿瘤化疗的提供替代药物。
【背景技术】
[0002] 目前肿瘤已成为严重威胁人类健康的主要诱因，全世界每年约有13%的人数死于 恶性肿瘤，中国也有60% W上的癌症死亡率。随着世界人口老龄化，运一数字也将继续上 升，给家庭和社会造成无法弥补的损失。肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某 一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病 变。恶性肿瘤的异常病变可发生在细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞调亡的诱导、 血管生成的重要蛋白质W及细胞与胞外基质的相互作用等因素（国国婷，胡军平，张宇婷， 孙秀新.抗肿瘤祀向药物最新研究进展，煤炭与化工杂志，2013年5月第36卷第1期59-67 页）。恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世 纪人类的第一杀手。从世界范围来看，发展中国家面临着更大的疾病负担，我国作为一个发 展中大国，恶性肿瘤面临的形势也愈发严峻(吴菲，林国侦，张晋昕.我国恶性肿瘤发病现状 及趋势，中国肿瘤杂志，2012年第21卷第2期81-85页）。随着癌细胞分子生物学、癌病理生理 学、癌治疗药理学与免疫学等方面的研究进展，提出了寻找抗肿瘤药物的新设想与新途径， 建立了各种祀标，并建立相应的模型和方法(张靖，杨柳，高文远.天然抗肿瘤药物研究进 展，中草药杂志，2010年6月第41卷第6期1014-1020页）。
[0003] 吗I噪类化合物是一类重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性。十字花科蔬菜中 及大量海洋生物和放线菌中广泛存在着吗I噪类次生代谢产物。近年来，其在抗癌方面的活 性引起了人们的普遍关注。目前，SU11248(商品名：舒尼替尼）、长春碱(VLB,Vinblastine)、 长春新碱(VCR，VincriStine)、长春地辛（VDS,Vindesine)、长春瑞滨（VBR,Vinore化ine)、 說玉红等少量含吗I噪结构的品种已上市投入使用，毒副作用小和选择性强等特点已凸现出 吗I噪类抗癌化合物的特殊效果巧IJ小余，欧阳贵平.吗I噪类抗癌化合物的研究进展，精细化 工中间体，2010年10月第40卷第5期1-8页）。氨化吗I噪酬是将吗I噪分子中苯环部分或者化咯 环部分氨化、氧代得到的杂环化合物，近年研究表明含有吗I噪酬母核的小分子化合物具有 广泛的生物活性，可作为C-Met激酶抑制剂(王洁颖.2-吗I噪酬类C-Met激酶抑制剂化合物的 分子设计和活性评价.北京工业大学硕±学位论文，2013年）、酪氨酸激酶抑制剂(金辉.基 于受体酪氨酸激酶抑制作用的2-吗I噪酬类化合物的分子设计合成与药理活性筛选.安徽医 科大学硕±学位论文，2011年）、抗肿瘤试剂(张脸，孟霞，秦大伟，张娟，刘文涛，段洪东.吗I 噪类抗肿瘤药物的研究进展，化工中间体，2011年第1期15-18页）。因此，该类化合物的合成 方法一直是化学领域的研究热点。
[0004] 肤类药物是抗肿瘤药物的一个发展方向，具有低毒性与低组织蓄积性、高生物活 性与高特异性等优点。然而，肤类药物在体内生物利用度低限制了其发挥应有的生物学功 能，削弱了其治疗效果。在不影响肤类药物生物功能的前提下，缩短多肤类药物的长度是目 前多肤药物发展方向。短多肤药物不仅可W提高生物利用度，而且可W降低机体对多肤药 物产生免疫应答反应的可能性。选择特异性小肤类药物作用于肿瘤特异性调控因子、封闭 其活性位点可用于治疗肿瘤(梁爱玲，针对融合多肤抗肿瘤研究，重庆医科大学博±学位论 文，2014年5月）。目前肿瘤已成为仅次于屯、脑血管疾病的第二大杀手，各种抗肿瘤药物的研 究和开发也因此成为医药生物研发领域的热点。抗肿瘤肤类药物因具有分子质量小、多存 在内源性祀点、极易穿透肿瘤细胞、提高免疫应答、抑制肿瘤血管形成、抑制肿瘤生长和转 移等特点，已成为肿瘤治疗研究的一个新热点（何平均，倪淑欣，王文权，贾晋斌.抗肿瘤寡 肤类药物研究进展，中国医药生物技术杂志，2009年8月第4卷第4期288-290页）。大多数抗 癌药物水溶性差，缺少特异性，分布于机体健康组织，对正常的组织器官有很大的毒副作 用，同时令药物的生物利用度也下降了，于是探寻高效、低毒的抗肿瘤药物载体是当前的研 究热口之一，而新型的两亲性小分子多肤作为药物载体恰恰具备了运些优点（董亚南.两亲 性小分子多肤的设计制备及其药物传递性能研究，河南科技大学硕±学位论文，2014年4 月）。小分子多肤药物载体的给药方式多样，不会引发免疫反应，相对于大分子重组蛋白质 类药物，其结构容易改造，W上特点为小分子多肤作为药物载体在抗肿瘤的临床应用上奠 定了很好基础。
[0005] 鉴于此，本专利采用环化、水解、多组分反应等方式快速制备了一系列含四氨吗I 噪-4-酬母体的=肤类化合物，通过核磁共振、质谱和红外等波谱分析手段鉴定了产物的化 学和立体结构，利用细胞毒活性实验测试了化合物的抗肿瘤活性，筛选出高选择性的活性 药物分子，为肿瘤的化疗提供了新型参考药物。
【发明内容】
[0006] 针对上述问题，本发明提供一种四氨吗I噪-4酬S肤类化合物，该药物的结构式如 下：
[0007]
[000引其中，Rl为对申苯基、苄基、苯基、叔下基、对氣苄基、对漠苯基中的任意一种;R2为 乙基、正丙基、氨中的任意一种;R3为对氯苯基或乙酸甲醋基。
[0009] 所述的药物结构式进一步优选为
[0010] 所述的药物结构式进一步优选为 或
[0011：
[0012]本发明还提供一种所述的四氨吗隙-4酬S肤类化合物的制备方法，具体包括如下 仪器及药品。
[001引仪器及药品
[0014] 实验仪器包括= DF-IOlS型集热式恒溫加热磁力揽拌器(巩义市英略予华仪器厂）、 化-4型平板磁力揽拌器(郑州长城科工贸有限公司）、S皿-IIIA循环水式多用真空累（上海 豫康科教仪器设备有限公司）、EY化A SB-IlOO型旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司）、 FA2104B分析天平(上海越平科技仪器有限公司）、2XZ-4型旋片式真空累（临海市谭氏真空 设备有限公司）、DZF-6020型真空干燥箱（上海型新苗医疗器械制造有限公司）、GZX-9240M肥型数显鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂）、ZF-6型S用紫外分析仪 (上海嘉鹏科技有限公司）、X-4型显微烙点测定仪(北京泰克仪器有限公司）。
[0015] 化学试剂包括:无水甲醇（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）、无水乙醇(分析 纯，国药集团化学试剂有限公司）、丙酬(分析纯，国药集团化学试剂有限公司）、乙腊(分析 纯，天津市恒兴化学试剂制造有限公司）、石油酸(沸程60-90°C，天津市恒兴化学试剂制造 有限公司）、乙酸乙醋(分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司）、盐酸径胺(分析纯，国药 集团化学试剂有限公司）、漠丙烘(分析纯，国药集团化学试剂有限公司）、无水硫酸钢(分析 纯，国药集团化学试剂有限公司）、漠化铜（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）、=乙胺 (分析纯，国药集团化学试剂有限公司）、舰化亚铜(分析纯，国药集团化学试剂有限公司）、 冰醋酸(分析纯，国药集团化学试剂有限公司）。包括如下步骤：
[0016] (1)向容器中加入吗I噪酬中间体1，用15倍体积的甲醇溶解后冰盐浴冷却lOmin，并 逐滴滴加质量浓度为33 %的化OH溶液，揽拌0 .化后，悬出大部分溶剂，用乙酸乙醋萃取S 次，水层调节至抑为4,析出大量固体吗I噪酸，得到吗I噪酸，命名为吗I噪酸中间体2;
[0017] (2)向容器中加入对氯苯胺和甲酸，用甲苯溶解后加热回流4小时，冷却后得到大 量固体I，将该固体I和=乙胺于容器中，加入二氯甲烧溶解，冰盐浴冷却后逐滴滴加=氯氧 憐，室溫反应5-8小时，通过柱层析分离得到异氯中间体，命名为R3-NC，用到的淋洗剂为V石 油酸:V乙酸乙醋= 10:1;
[001引 （3)向容器中加入Ri-N此和R2-CHO，加入二氯甲烧溶解，室溫反应，20min后加入步 骤(2)中的异腊中间体R3-NC和吗I噪酸中间体2,通过柱层析分离得到四氨吗I噪-4-酬S肤类 化合物，即目t不广物3，用到的淋洗剂为V巧鍵:化配!旨二5:1;
[0019]具体反应方程式为： n
[0(
[0021 ] 步骤（1)中吗I噪酬中间体1与氨氧化钢的摩尔比为1:0.5-2，优选摩尔比为1:1.5， 甲醇的用量为原料总重量的15~20倍。
[0022] 步骤(2)中，对氯苯胺与甲酸的摩尔比为1:1.5-3,优选摩尔比为1:2,甲苯的用量 是反应物对氯苯胺与甲酸用量的3-10倍；固体I、S乙胺与S氯氧憐的摩尔比为1:2-5: 0.8-1.5,优选摩尔比为1:3:1.2,二氯甲烧的用量是固体I、S乙胺与S氯氧憐用量的2-5 倍。
[0023] 步骤（3)中，Rl-NH2、R2-CH0、R3-NC和吗|噪酸中间体2的摩尔比为l:l:0.8-1.2: 0?8-1?2d
[0024] 本发明将所述的四氨吗I噪-4酬=肤类化合物在制备治疗抗胃癌的药物上的应用。 [00巧]在抗胃癌的药物上，优选化合物的结构式.
[0026] 本发明将所述的四氨吗I噪-4酬S肤类化曾物巧制爸
巧巧抗乳腺癌的药物上的应 用。
[0027] 本发明将所述的四氨吗I噪-4酬=肤类化合物在制备治疗抗肝癌的药物上的应用。 [002引在抗肝癌的药物上，优选化合物的结构式为：
【具体实施方式】
[00巧]实施例1
[0030] 四氨吗I噪酬类药物的制备
[0031] 首先W四氨苯并吗I噪-4-酬（中间体1)为原料，由氨氧化钢溶液水解得到吗I噪酸 (中间体2);将吗I噪酸中间体2与不同类型的氨、醒及异腊（中间体3)通过