作为甲酰肽受体调节剂的苯基氨基甲酸酯衍生物的制作方法

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作为甲酰肽受体调节剂的苯基氨基甲酸酯衍生物的制作方法【专利说明】作为甲醜化受体调节剂的苯基氨基甲酸醋衍生物[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请要求2013年11月21日提交的美国临时专利申请号61/907,320的权益,所述美国临时专利申请的整个内容通过具体引用并入本文。发明领域[0003]本发明设及N-苯基氨基甲酸醋衍生物、用于制备它们的方法、含有它们的药物组合物W及它们W药物形式作为N-甲酯肤2受体(FPR2)的调节剂的用途。本发明具体设及运些化合物和它们的药物组合物治疗与FPR2调节相关的病症的用途。[0004]发明背景[0005]甲酯肤受体(FPR)家族属于屯跨膜结构域G蛋白偶联受体(GPCR)家族。运个家族包括人中的3个成员,并且运个家族的一个成员FPR2(也称为FP化-UALXA4)主要在诸如单核细胞和嗜中性白细胞的炎性细胞上W及在T细胞上表达,并且已显示在炎症和人病理学期间在白细胞运输中起关键作用(畑iangN,SerhanCN,Dahlen,S,DrazenJM,HayDWP,RovatiE,ShimizuT,YokomizoT,Brink,C.ThelipoxinreceptorALX:Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006;58:463-519)dFPR2是一种响应于一群结构不同的外源性和内源性配体的特别纔杂的受体,其包括血清淀粉样蛋白A(SAA)、趋化因子变体SCKgs-I、神经保护版化umanin)、抗炎性类花生酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮质激素调节的蛋白质膜联蛋白Al(ChiangN,SerhanCN,Dahlen,S,DrazenJM,HayDWP,民ovatiE,ShimizuT,YokomizoT,Brink,C.ThelipoxinreceptorALX:Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo?PharmacologicalReviews2006;58:463-519)D已显示FPR2在许多系统中转导花生四締酸衍生的脂氧素A4化XA4)的抗炎作用,并且已显示其在炎症消退方面起关键作用(DuftonNjPerrettiM.Therapeuticanti-inflammatorypotentialofformylpeptidereceptoragonists.Pharamcology&Therapeutics2010;127:175-188)dFP民2敲除小赢在病情上显示炎症放大,如根据所述受体的生物作用所预期(DuftonN,HannonR,BrancaleoneV,DalliJ,PatelHB,GrayM,D'AquistoF,BuckinghamJC,PerrettiM,Flower民J.Anti-infIammatoryroleofthemurineformyl-peptidereceptor2:Ligand-specificeffectsonleukocyteresponsesandexperimentalinflammation.JournalofImmunology2010;184:2611-2619.GavinsFNE,HughesEL,BussNAPS,HollowayPM,GettingSJ,BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis:involvementoftheannexinlFP民2/ALXanti-inflammatorysystem.FA沈B2012;26:1-13)。[0006]已显示由脂氧素A4或其类似物W及由膜联蛋白(Annexin)I蛋白对FPR2的活化通过促进炎症的主动消退来产生抗炎活性,运设及多形核嗜中性白细胞(PMN)的抑制和嗜酸性粒细胞的迁移,并且还刺激单核细胞的迁移,使来自炎症部位的调亡细胞能够W非炎性方式清除(GavinsF肥,Hu曲esEL,BussNAPS,HollowayPM,GettingSJ,BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis:involvementoftheannexinlFP民2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012;26:1-13,MadernaP,CottellDC,ToivonenT,DuftonN,DalliJ,Perretti!,GodsonC.FPR2/ALXreceptorexpressionandinternalizationarecriticalforlipoxinMandannexin-derivedpeptide-stimulatedphagocytosis.FA沈B2010;24:4240-4249)D此外,已显示FPR2会抑制自然杀伤(NK)细胞毒性,并且促进T细胞的活化,这进一步有助于组织损伤炎性信号的下调。[0007]已在皮肤炎症、血管生成、上皮迁移、水肿、脱发、缺血再灌注和眼部炎症(诸如内毒素诱导的葡萄膜炎和角膜伤口愈合)的实验模型中显示FPR2与LXA4和膜联蛋白的相互作用是有益的D(民evilleK,CreamJK,ViversS,DransfieldI,GodsonC.LipoxinMredistributesMysoinIIAandCdc42inmacrophages!implicationsforphagocytosisofapoptoticleukocytes.JournalofImmunology2006;176:1878-1888;SerhanC.民esolutionphaseofinflammation:Novelendogenousantiinflammatoryandproresolvinglipidmediatorsandpathways.AnnualreviewsofImmunology2007;25:101-137.;Medeiros民,民odriguesGB,FigueiredoCP,民odriguesEB,GrummanAJr,Menezes-de-Lima0Jr,PassesGF,CalixtoJB.Molecularmechanismsoftopicalanti-inflammatoryeffectsoflipoxinA(4)inendotoxin-induceduveitis.MolecularPharmacology2008;74:154-161;GronertK,MaheshwariN,KhanN,HassanI民,DunnM,SchwartzmannML.Aroleforthemouse12/15-Iipoxygenasepathwaysinpromotingepithelialwoundhealingandhostdefense.JournalofBiologicalChemistry2005;280:15267-15278;GronertK.Lipoxinsintheeyeandtheirroleinwoundhealing.Prostaglandins,LeukotrienesandEssentialfattyAcids.2005;73:221-229);TakanoT,FioreS,MaddoxJF,BradyH民,PetasisNA,SerhanCN.Asprin-triggered15-epi-lipoxinA4andLXA4stableanaloguesarepotentinhibitorsofacuteinflamination:evidenceforanti-inflammatoryreceptors.JournalofExperimentalMedicine1997;185:1693-1704.;LeoniG,AlamA,NeumannPA,LambethJD,ChengG,McCoyJ,Hilgarth民S,KunduK,MurthyN,KustersD,民eutelingspergerC,PerrettiM,ParkosCA,NeishAS,NusratA.AnnexinAl,formylpeptidereceptor,andNOXlorchestrateepithelialrepair.JournalofClinicalInvestigation.2013;123:443-54;LeedomA,SullivanAB,DongB,LauD,GronertK.EndogenousLXA4circuitsaredeterminantsofP过thologic过I过打gioge打esisinresponsetochronici打jury.Americ过打Jour打过IofPathology2010;176:74-84;TsurukiT,TakahataK,Yoshikawa!.MechanismoftheprotectiveeffectofintraperitonealIyadministeredagonistsforformylpeptidereceptorsagainstchemotherapy-inducedalopecia.BiosciBiotechnologyBiochemistry.2007:71:1198-202)D[0008]脂氧素A4和其类似物的药物效用受天然聚締控天然产物的固有物理化学性质的阻碍。因此,FPR2的小分子抗炎性激动剂将在炎性病症,包括眼中的炎性病症中具有多种治疗益处。相较于具有IOP升高W及眼中伤口愈合延迟的明显副作用的更宽泛作用性抗炎剂,诸如类固醇或NSAID,选择性祀向FPR2也将具有副作用降低的益处。除了迁移到眼部组织的炎性细胞之外,FPR2还在角膜W及眼后部的眼部组织中表达。[0009]鉴于其强力的抗炎和促上皮修复作用,选择性祀向FPR2也将在皮肤伤口愈合方面具有益处。此外,已显示一些皮肤疾病具有异常化37表达,所述化37是一种已显示是FPR2的天然配体的促炎性抗菌肤。在慢性炎性疾病红斑瘦疮中,LL37被高度表达,并且据信在发病机理方面起关键作用(YamasakiK,Di化rdoA,BardanA,MurakamiM,OhakeT,CodaA,DorschnerRA,BonnartC,DescarguesP,HovnanianA,MorhennYB,GalloRL.Increasedserineproteaseactivityandcathelicidinpromotesskininflammationinrosacea.Na1:ureMedicine.2007;13:975-80)。[0010]因此,FPR2代表一种重要的新型促消退性分子祀标,用于开发伴有过度炎性应答的疾病或病状的新型治疗剂。[00川发明概述[0012]已发现一组是强力和选择性FPR2调节剂的N-苯基氨基甲酸醋衍生物。因此,本文所述的化合物适用于治疗多种与FPR2受体的调节相关的病症。如本文所用的术语"调节剂"包括但不限于:受体激动剂、括抗剂、反向激动剂、反向括抗剂、部分激动剂和部分括抗剂。[0013]本发明描述具有FPR2受体生物活性的式I化合物。因此,根据本发明的化合物可用于医学,例如用于治疗患有通过FPR2调节得W缓解的疾病和病状的人。[0014]在一个方面,本发明提供一种由式I表示的化合物:[0015][0016]其中;[0017]Rl是任选取代的Cl-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环締基、面素、NRiiRi2、氣化Cl-8烷基、全氣化Cl-8烷基、-S(0)mRU、-C(0)r14或-or15;[0018]R2是H、任选取代的Cl-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环締基、面素、NRlIrU、氣化Cl-8烷基、全氣化Cl-8烷基、-S(0)mRU-C(0)R14或-ORiS;[0019]R3是H、任选取代的Cl-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环締基、面素、NRlIrU、氣化Cl-8烷基、全氣化Cl-8烷基、-S(0)mRU-C(0)R14或-ORiS;[0020]R4是H、任选取代的Cl-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环締基、面素、NRlIrU、氣化Cl-8烷基、全氣化Cl-8烷基、-S(0)mRU-C(o)r14或-or15;[0021]R5是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-挪締基、面素、NRIIrU、氣化偏基、全氣化打-偏基、-S(0)mRi3-C(o)r14或-or15;[0022]R6是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的杂环、-(C此)pCOOH、-(C此)P-N此、-(C此)。-OH、-(邸2)P-SH、-(邸2)P-C0NH2、-(C出)P-C0NH2、-CH(OH)邸3、-(邸2)PSCH3、-(邸2)pNH-C(=NH)(N出)或-C出C6-10芳基,其中所述-C6-10芳基任选被取代;[0023]RSa是H或任选取代的Ci-8烷基;[0024]R7是H或任选取代的Ci-8烷基;[00巧]R8是H;[00%]R9是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-10芳基或任选取代的C3-8环締基;[0027]R"是-(CH2)n0Rl6、-(C出)nS(0)2〇H、-(CH2)nC(0)R"、-(Ol2)nOS(0)2〇H、-(CH2)nNRl8R"、-(C此)nP(0)(0Cl-6烷基)2、-(C此)nP(0)(0Cl-6烷基)0H、-(C出)n-P(0)(0H)2或任选取代的杂环;[0028]Rii是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-10芳基或任选取代的C3-8环締基;[0029]Ri2是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-10芳基或任选取代的C3-8环締基;[0030]RU是H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-10芳基、OH或任选取代的C3-8环締基;[0031]Ri4是任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-1日芳基、任选取代的C3-8环締基或-ORiS;[0032]Ris是H或任选取代的Ci-8烷基;[0033]Ris是H、-C(0)(Ci-8烷基)或任选取代的Ci-8烷基;[0034]R"是0H、-0Ci-8烷基或。-8烷基;[0035]Ris选自由W下组成的组:H、任选取代的Ci-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-跡締基、-C(0)R"和-S(0)2N(Cl-8烷基)2;[0036]Ri9选自由W下组成的组:H、任选取代的Cl-8烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环、任选取代的C6-10芳基、或任选取代的C3-跡締基、-C(0)R"和-S(0)2N(Cl-8烷基)2;[0037]P是1、2或3;[003引n是0、1、2、3、4、5、6、7或8;并且[0039]m是0、1或2;[0040]其中[0041]各Cl-8烷基取代基独立地选自由W下组成的组:面素、径基、-OCl-8烷基、C3-8环烧基、氨基、杂环、C6-10芳基、簇酸、麟酸、横酸、憐酸、硝基、酷胺、横酷胺、簇酸醋和酬;[0042]各C3-8环烷基取代基独立地选自由W下组成的组:面素、径基、横酷基Cl-8烷基、亚讽Cl-8烷基、横酷胺、硝基、-OCl-8烷基、-SCl-8烷基、-Cl-8烷基、酬、烷基氨基、氨基、C6-10芳基和C3-8环烷基;[0043]各杂环取代基独立地选自由W下组成的组:面素、径基、-OCi-8烷基、横酷基Ci-8烧基、亚讽Cl-8烷基、硝基、-SCl-8烷基、-Cl-8烷基、酬、烷基氨基、氨基、Cs-IQ芳基和C3-8环烷基;[0044]各C6-10芳基取代基独立地选自由W下组成的组:面素、径基、横酷基Ci-8烷基、亚讽Cl-8烷基、横酷胺、簇酸、簇酸Cl-8烷基醋、酷胺、硝基、-OCl-6烷基、-SCl-8烷基、-Cl-8烷基、酬、烷基氨基、氨基和C3-8环烷基;并且[0045]各C3-8环締基取代基独立地选自由W下组成的组:面素、径基、横酷基Cl-8烷基、亚讽Cl-8烷基、硝基、-〇Cl-6烷基、-SCl-6烷基、-Cl-6烷基、酬、烷基氨基、氨基、Cs-IQ芳基和C3-8环烷基;[0046]或其对映异构体、非对映异构体或互变异构体;[0047]或上述各物中任一个的药学上可接受的盐。[0048]本发明进一步提供一种选自由W下组成的组的化合物:[0049[0050]如本文所用的术语"烷基"是指具有直链或支链部分或其组合,并且含有1至8个碳原子的饱和单价或二价控部分;烷基的一个亚甲基(-C此-)可被氧、硫、亚讽、-N(RX)-(其中RX是H、0H或任选取代的Cl-8烷基)、幾基、簇基、横酷基、硫酸醋基、横酸醋基、酷胺、横酷胺、二价C3-8环烷基、二价杂环或二价芳基置换。烷基可具有一个或多个手性中屯、。烷基可独立地被一个或多个面素原子、径基、-OCi-8烷基、环烷基、氨基、杂环基团、芳基、簇酸基团、麟酸基团、横酸基团、憐酸基团、硝基、酷胺基团、横酷胺基团、醋基团和/或酬基团取代。[0051]如本文所用的术语"环烷基"是指源于饱和环控的具有3至8个碳原子的单价或二价基团。环烷基可为单环或多环的。环烷基可独立地被一个或多个面素原子、横酷基Cl-8烧基、亚讽偏基、横酷胺基团、硝基、-OCi-8烷基、-SCi-8烷基、-扣-偏基、酬基团、烷基氨基、氨基、芳基、C3-8环烷基和/或径基取代。[0052]如本文所用的术语"环締基"是指源于饱和环烷基的具有3至8个碳原子,具有至少一个双键的单价或二价基团。环締基可为单环或多环的。环締基可独立地被一个或多个面素原子、横酷基、亚讽基团、硝基、-OCi-6烷基、-SCi-6烷基、-Ci-6烷基、酬基团、烷基氨基、氨基、芳基、C3-8环烷基和/或径基取代。[0053]如本文所用的术语"面素当前第1页1 2 3 4 5 6 
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