具抗记忆错误效果的乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-羟色胺受体4(5ht4)激动剂的化合物，其制 ...的制作方法
【专利说明】具抗巧忆错误效果的乙醜胆碱醋酶抑制剂和5-哲色胺受体4 (5HT4)激动剂的化合物，其制备方法及其含有的药物组合物
[0001] 本发明设及3-(赃晚-4-基)-1-(4'-氨基苯基)丙-1-酬的新衍生物W及将它们作 为治疗记忆障碍性神经系统疾病药物的使用。
[0002] 本发明出乎意料的发现:催化抑制剂、周边乙酷胆碱醋酶W及5-HT4型血清素受体 激动剂的混合物具有抗记忆错误作用，特别是"anti-Alzheimer，抗阿尔茨海默"的作用。
[0003] 多种疾病和意外事故可能导致失忆症：
[0004] -与痴呆症相关的渐进失忆，如阿尔茨海默氏病(MA)和血管性痴呆等；
[0005] -头部创伤(永久或暂时性的创伤后失忆症）；
[0006] -脑血管意外；
[0007] -科尔萨科夫化orsakoff)综合征；
[000引-脑肿瘤或脑病变；
[0009] -与例如癒痛等复发性和长期性疾病相关的其他原因。
[0010] 阿尔茨海默氏病(MA)已成为工业化国家造成死亡的第四大原因，而目前市场上似 乎并没有任何药物能够达到治愈效果。事实上对于大多数药物，乙酷胆碱醋酶抑制剂 (A化E)的功效很小且耐受性差。如今看来针对运种症状，有必要结合多功用化合物(Multi 化巧et Directed Ligands或MTOL，多目标导向配体药物）的治愈疗效。
[0011] 针对MA的各种MlDL的研究工作正在进行中。然而运些研究工作暂且没有将抗乙酷 胆碱醋酶(anti-A化E)活性和5-HT4激动剂活性结合在相同的结构中，即便乙酷胆碱醋酶抑 制剂和5-HT41激动剂运些成分，彼此独立或相结合地 2显示了抗记忆错误特性。但是运种双 重效应对于MA的MTOL化疗极具前景。事实上，该方法能够用单一活性成分起到与通过A化E 3 乙酷胆碱醋酶的催化抑制作用恢复胆碱能传递相关的对症效果，W及潜在的双重疗效。所 述双重疗效一方面是由于促进了前体蛋白e-A的非淀粉样裂解，和由此形成与5-HT4 4激动 剂效用相关的sAPPa神经营养蛋白质。所述治疗效果另一方面还归因于最近鉴定出的A化E 第二种作用的抑制作用，A化E第二种作用通过蛋白P-A与周边酶的外周围相互作用，促进淀 粉样蛋白聚集。
[0012] 本发明设及新型药物的开发，尤其通过催化剂和周边乙酷胆碱醋酶的抑制作用W 及5-HT4^色胺受体激动剂的同时作用，该新型药物能够达到真正的抗记忆错误功效，因此 对包括阿尔茨海默氏病在内的疾病带来了新的治疗可能。已经发现，如W下定义的式(I)化 合物可实现所述目的。
[0013] 按发明人的理解，W下定义的式(I)化合物至今从未被描述过，且W新产品名义作 为本发明的一部分。所述式(I)化合物具有结合了催化剂和周边A化E的抑制作用和S-HW受 体刺激作用的原始作用机理。可治疗包括阿尔茨海默氏病在内疾病的作用机理的独特性， 也是本发明的组成部分。
[0014] 因此，根据第一方面，本发明设及总式(I)化合物：
[0015]
[0016] 其中；
[0017] X 表示 [001引氨原子或
[0019] (Hal)面原子，化1)指示氣、氯、漠或舰，或
[0020]直链或支链多面代烷基官能团Cp化bp+i，其中口=1、2、3或4化曰1)具有与上述定义 相同的含义；
[00別]Y表示 [00剖氧原子;或 [002；3]硫原子;或
[0024] N-R ''基，其中R ''表示氨原子、-OH基、直链或支链烷基Cq此q+i，其中q=l、2、3或4， 或
[002引-OR' ' '基，其中R"'表示直链或支链基Cq出q+1，其中q=l、2、3或4;
[0026] Z 表示
[0027] 直链或支链C1-C6烷基，或
[002引 N-R''基，其中R''表示氨原子、直链或支链烷基Cq出q+l，其中q=l、2、3或4，或 [0029]氧原子，或
[0030] 硫原子；
[0031] Om表示m个亚甲基基团，其中m的值为1、2或3
[0032] On表示n个亚甲基基团，其中n的值为0、1、2或3
[0033] Or和Os分别表示r个和S个亚甲基基团，其中r和S的值为:r = s = 0;或r = s = l; 或r = s = 2;或r = 0 芽口 S = I;或r = 0 芽口 s = 2;
[0034] R 表示 [00巧]氨原子或
[0036] 直链或支链C1-C5烷基，含有一个或多个原子F
[0037] R'表示
[0038] 直链或支链C1-C6烷基，或
[0039] C3-C10环烷基基团或巧-C12双环基团，可含有一个或多个官能团R且可拥有一个 氧原子、或一个可被R取代的氮原子、或硫原子或-S〇2-或-SO-基，或
[0040] C此NHS02R' ' ' '基，其中R' ' ' '表示直链或支链烷基C1-C5,可含有一个或多个原子 F，
[0041 ] W及其对映异构体和外消旋体、酸盐、水合物或溶剂化物。
[0042]从W下的实例可见，根据本发明的式（I)化合物呈现出治疗包括阿尔茨海默氏病 在内的健忘症状特别有利的特性。
[0043] 根据一种实施方式，在式(I)中，X表示面原子。
[0044] 根据另一种实施方式，在式(I)中，Y表示氧原子。
[0045] 根据另一种实施方式，在式(I)中，Z表示亚甲基基团或CH-C出基团。
[0046] 根据另一种实施方式，在式(I)中，所有参数m、n、r和S的值为1。
[0047] 根据另一种实施方式，在式（I)中，R表示H、C出、C出C出或C出-C出F。
[0048] 根据另一种实施方式，在式（I)中，R'表示在由基正丙基、环丙基、环下基、环戊基、 环己基、4-赃晚、-C出NHS02C出形成的组合中的基。
[0049] 根据另一种实施方式，在式（I)中，R表示甲基自由基，R'表示环烷基C4-C7。
[0050] 本发明还包括式(I)化合物的多种制备方法。
[0化1]因此本发明还设及式（I)的化合物的第一种制备方法，其中R = C曲、Y = O, Z、X、m、 n、r、s和R'具有前面对式(I)定义的含义，其特征在于
[0052] a)将幾基、W及钟丙二酸二乙醋，在有氯化儀与4-氨基-2-甲氧基苯甲酸的四氨巧 喃中反应，W得到总式(II)化合物
[0化3]
[0054] 式中的X具有与式(I)中所示X相同的含义；
[0055] b)将得到的化合物(II)与4-(面代烷基)赃晚-1-簇酸叔下醋在有碳酸钟的二甲基 甲酯胺中反应，然后在乙醇/水的水合物中与氨氧化钟反应，W得到总式(III)化合物
[0化6]
[0057] 式中的Z表示亚甲基基团，X、m、r和S具有与式（I)中所示X、m、r和S相同的含义；
[0058] C)将前一步骤中得到的式（III)化合物与=氣乙酸在二氯甲烧中反应，然后在二 甲基甲酯胺中与含有过量碳酸钟的面代烧或N-取代的4-烷基化晚面化物反应，运样能够得 到所期望的式(I)化合物。
[0059] 本发明还设及第二种方式，其特征在于
[0060] a)将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸与4-(氨基烷基)赃晚-1-甲酸叔下醋在含有径基苯、 乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和S乙胺的二甲基甲酯胺中反应，得到式（III)化合 物，其中Z表示仲氨基，X、m、;r和S具有与式（I)中所示X、m、;r和S相同的含义；
[0061] b)根据上述第一种方法的步骤C)中的说明，将在上述步骤a)中得到的式（III)化 合物进行反应，W得到所期望的式(I)化合物。
[0062] 本发明还设及式（I)化合物的第S种制备方法，在式中，R = C曲，Y==Z = O, X、m、 n、r、s和R'具有式（I)指示的含义，其特征在于，将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸与1-締丙基-4-巧圣基烷基)赃晚在有幾和碳酸钟的四氨巧喃中反应，W得到所期望的式(I)化合物。
[0063] 本发明还设及式（I)化合物的第四种制备方法，其中R = H和乂、￥、2、111、11^、3、和尺' 具有式(I)指示的含义，其特征在于，将其中R表示甲基的式(I)化合物与氯化侣在存在舰化 钢的乙腊中反应，W得到所期望的式(I)化合物。
[0064] 本发明还设及式（I)化合物的第五种制备方法，式中的R表示直链或支链的C1-C3 烷基，可含有一个或多个氣原子，乂、￥、2、111、11^、3、和1?'具有式(1)指示的含义，其特征在于， 将其中3 =山乂、￥、2、111、11^、3、和1?'具有前面式（1)指示含义的式（1)化合物，与可带有一个 或多个氣原子的直链或支链面化物或C1-C3烷基甲苯横酸盐在有碳酸钟的适当溶剂中反 应。
[0065] 本发明还设及式（I)化合物的第六种制备方法，式中的Y可能为0-取代目亏基，Z表示 可由直链或支链的C1-C3烷基取代的亚甲基，X、m、n和R'具有式（I)指示的含义，其特征在 于，将其中Z、X、m、n和R'具有上述含义的式（I)化合物与0-取代的径胺盐在有碳酸巧的乙 醇/水混合物中反应，W得到所期望的式(I)化合物。
[0066] 本发明还设及完成上述第一种制备方式的步骤a)时得到的式（II)化合物和完成 所述相同制备方法的步骤b)时得到的式(III)化合物。
[0067] 最后本发明设及一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含作为活性成 分的至少一种式(I)化合物。
[0068] 根据本发明的第一方面，所定义的组合物含有药学上可接受的赋形剂。
[0069] 根据本发明的另一方面，含有所述组合物的所述式（I)化合物为药学上可接受的 化合物。
[0070] 根据本发明的另一方面，所述组合物含有具乙酷胆碱醋酶抑制作用的至少一种主 要活性成分，且选自如下集合：
[0071] a)l、2、3、4-四氨叮晚-9-胺
[0072] 6)(35)-2-[(1-苄基-4-赃晚）甲基-5、6-二甲氧基-2、3-二氨巧-1-酬
[0073] c)(S)-N-乙基-N-甲基-3-[(l-二甲基氨基）乙基]苯基氨基甲酸叔下醋和
[0074] (1)4曰5,6尺，845)-5、6、9、10、11、12-六氨-3-甲氧基-11-甲基-4址-[1]苯并巧喃并 [3a、3、2-EF] [ 2 ]苯并氮杂-6-醇
[0075] 根据本发明的另一方面，所述化合物包含至少一种选自如下组的5-HT4受体的部 分激动剂：
[0076] a) 1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-[ 1-下基-4-赃晚基]丙-1-酬，
[0077] b)N-(2-(4-(3-(4-氨基-5-氯-3-甲氧基苯基)-3-氧丙基）赃晚-1-基）乙基）甲横 酷胺，
[0078] 所述激动剂相对于由至少一种式（I)化合物构成的主要活性成分比例，在10/90和 90/10之间。
[0079] 根据本发明的另一方面，所述药物组合物可被施用给哺乳动物，且具有抗记忆错 误的功效，可用于治疗记忆力障碍性神经系统疾病中。
[0080] 根据本发明的另一方面，组合物可用于人类阿尔茨海默病的治疗。
[0081] 根据本发明的另一方面，被用于式(I)的所述组合物活性成分的每天服用剂量，为 待治疗哺乳动物体重的1至20mg/kg之间，优选值为2mg/kg。
[0082] 根据本发明的另一方面，每天给药所述组合物的剂量为10到lOOOmg，所述式(I)的 化合物给药优选值为0.2至2mg，每天一到五次。
[0083] 根据本发明的另一方面，所述组合物为口服给药，尤其W片剂、胶囊、微胶囊、粉 末、颗粒、糖浆、在口腔或舌下服用溶液或悬浮液，或皮下肌肉或静脉注射的形式给药。
[0084] 根据本发明的另一方面，W与分散剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂或味道增强剂相混 合的形式包装主要活性成分。
[0085] 根据本发明的另一方面，将所述组合物W水性悬浮液、盐水、无菌溶液或可注射溶 液的形式，非肠道给药。
[0086] 为了更好地理解本发明和W非限制性方式说明本发明，W下将描述几种实例。为 了便于标记实例中举例说明的不同化合物，提供了对应化合物式（I)的表1、对应化合物式 (II)的表2、对应化合物式(III)的表3,并在各个表格中给出下文提供的各种实例的各种取 代基的含义。实例中出现的标号分别对应具有相同标号的化合物。图1提供了为改善小鼠记 忆能力所得到的结果。
[0087] 表1:化合物式（I)
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