协助鉴别诊断中风的方法

文档序号:9924954阅读:433来源:国知局
协助鉴别诊断中风的方法
【专利说明】协助鉴别诊断中风的方法
[0001] 发明背景
[0002] 中风是全世界第=大导致死亡的原因,并且可被定义为脑功能的快速发展丧失, 原因是向脑的血液供应的中断。根据世界卫生组织(World化alth (Organisation)统计,全 世界每年一千五百万的人患有中风,具有五百万的死亡W及另五百万永久地残疾。据推测, 高血压是运一千五百万中风例中一千两百屯十万例的贡献因子。在英国,每年大约150,000 人具有中风,并且中风导致每年约53,000的死亡。仅在英国,每年中风花费经济估计80亿英 镑,并且中风患者占据所有医院急性病床的大约20% W及长期病床的25%。
[0003] 中风可被归类为S种子类型:
[0004] i)缺血性中风(IS):当向脑的血液供应减少时发生,其导致脑损害。当血管堵塞时 (通常由血凝块),发生缺血性中风。该凝块在动脉粥样硬化斑块处局部地形成(血栓形成型 中风),或可选地其发生是由于源自血流中别处的移动颗粒或碎片(栓塞性中风);
[0005] ii)短暂性脑缺血发作(TIA):其为'微中风',当向脑的血液供应暂时减少时发生。 如果症状被快速地解决(24小时内个体返回正常的健康)则诊断为TIA; W及
[0006] iii)出血性中风化S):当血液积累在头骨拱顶内时(通常当变弱的血管破裂时)发 生。可将出血性中风分类为两种主要的子类型,即脑内的(脑组织内)和蛛网膜下腔的(脑的 表层附近及其保护层下)。
[0007] IS和TIA导致所有中风例的大约85% ,HS导致15%。为了使中风后的神经性损害缩 到最小,关键是快速和准确地诊断中风患者,W便可施用适当的治疗。例如,为了打破凝块, 可施用溶解血栓的疗法,如组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(TPA)。然而,运样的疗法仅在IS 中是准许的,并且对HS是不利的。TIA的性质不需要运样的疗法,而诸如华法林和阿司匹林 的血液稀释剂是运样的病例的处方药。
[000引目前,如果怀疑中风,评估身体的症状,并且通常进行电脑断层(CT)扫描。CT扫描 对鉴定HS患者具有好的敏感性(大约90%敏感性)但对鉴定IS和TIA患者具有弱的敏感性 (大约20%敏感性)。在实践中,TIA由于其短暂性的性质而极少发生或不发生组织损害,因 此CT扫描作为诊断技术是无效的。磁共振成像(MRI)改善IS诊断的敏感性(至多大约80%) 但增加时间需求、机器的可及性,并且昂贵的费用限制了其在中风诊断中的使用。CT扫描用 于IS和TIA检测的弱敏感性意味着用于检测IS和TIA的基于生物流体的诊断生物标志物试 验将为非常珍贵的工具W协助临床医生诊断中风子类型。基于生物流体的生物标志物具有 促进和提高中风诊断准确性的潜能。
[0009]多种候选生物标志物已被提议用于中风和中风子类型描述的诊断,并且现有技术 中对IS/TIA与HS的区分存在若干描述,例如EP1238284、W0 2010/086697、W0 2010/012834 和WO 2002/012892。
[0010] EP1419388公开了区分服与ISW及所有中风类型与非中风对照的数据。然而,迄今 为止还没有发现任何一种在临床实践中的用途,并且存在具有高敏感性和特异性W能够进 行准确诊断的所有=种中风子类型的生物标志物的真实临床需求。
[0011]使用血液试验对=种不同中风子类型的鉴别诊断将利于更知情的临床决策,潜在 地使得不需要昂贵且不快速的神经成像诊断学,并且可改善患者的临床结果。
[0012] 发明概述
[0013] 根据第一方面,本发明提供协助鉴别诊断已患有或正患有中风的患者的出血性中 风、缺血性中风和短暂性脑缺血发作的方法,其包括:测定获自患者的离体样品中生物标志 物VCAM-I、GFAP和CRP的浓度;W及建立生物标志物的浓度的意义。
[0014] 根据第二方面,本发明提供基底,其包含生物标志物VCAM-UGFAP和CRP的探针,用 于本发明第一方面所述的协助鉴别诊断患者的出血性中风、缺血性中风和短暂性脑缺血发 作的方法。
[0015] 根据第S方面,本发明设及包含VCAM-UGFAP和CRP的探针的基底在本发明第一方 面所述的协助鉴别诊断患者的出血性中风、缺血性中风和短暂性脑缺血发作的方法中的用 途。
[0016] 根据第四方面,本发明设及VCAM-1、GFAP、CRP、IL-6和/或sTNFRl作为出血性中风 的生物标志物和/或作为出血性中风、缺血性中风和短暂性脑缺血发作的区分指标的用途。
[0017] 附图简述
[0018] 图1为使用本发明的生物标志物区分TIA与其他中风类型的ROC曲线分析;
[0019] 图2为使用本发明的生物标志物区分IS与其他中风类型的ROC曲线分析;
[0020] 图3为使用本发明的生物标志物区分服与其他中风类型的ROC曲线分析;
[0021] 图4为显示男性和女性个体中每种中风子类型的GFAP浓度的图表;
[0022] 图5为显示男性和女性个体中每种中风子类型的VCAMl浓度的图表;
[0023] 图6为显示男性和女性个体中每种中风子类型的CRP浓度的图表;
[0024] 图7为显示男性和女性个体中每种中风子类型的sTNFRl浓度的图表;
[0025] 图8为显示男性和女性个体中每种中风子类型的IL-6浓度的图表;和
[0026] 图9显示数据和相应的ROC曲线分析,其分别地比较设计分类算法用于从所有中风 类型区分服的逻辑回归和神经网络方法。
[0027] 发明详述
[0028] 本发明设及基于生物标志物的方法和生物忍片,其可被用来协助区分=种中风子 类型:出血性中风化S)、缺血性中风(IS)和短暂性脑缺血发作(TIA)。
[0029] 除非另有规定,所有本文提及的术语'中风'涵盖所有=种形式的中风。
[0030] 本文使用的术语'缺血性中风(IS)'指中风的类型,当向脑的血液供应减少时发 生,其导致脑损害。当血管堵塞时(通常通过血凝块),缺血性中风发生。该凝块在动脉粥样 硬化斑块下可局部地形成(血栓形成型中风),或可选地其发生是由于源自血流中其他处的 移动颗粒或碎片(栓塞性中风)。术语'短暂性脑缺血发作(TIA) '指'小中风',当向脑的血液 供应暂时性减少时发生。如果症状被很快地解决(24小时内个体返回正常的健康)则诊断为 TIA。当血液在头骨拱顶内积累时(通常当变弱的血管破裂时),术语'出血性中风化S)'发 生。可将出血性中风分类为两种主要的子类型:脑内的(脑组织内);和蛛网膜下腔的(脑表 层周围并在其保护层下)。
[0031] 本文提及的'已患有或正患有中风的患者'包括已被诊断为当前正患有中风或已 被诊断为之前中过中风的患者。中风可为最近的事件,运样的事件发动个体寻求临床帮助 的过程。
[0032] 术语"个体"和"患者"在本文可被交换地使用,并且指哺乳动物,其包括非灵长类 (例如牛、猪、马、狗、猫、大鼠和小鼠)和灵长类(例如猴和人)。优选地,个体或患者为人。
[0033] 本文使用的术语'生物标志物'指存在于获自患者的生物样品中的分子,所述样品 中生物标志物的浓度可指示病理状态。本文描述了多种生物标志物,本申请的发明人发现 所述多种生物标志物单独或与其他诊断方法组合,或作为与其他生物标志物组合的互补生 物标志物对鉴别不同的中风子类型是有用的。本文使用的术语'互补生物标志物'指可被用 于与其他中风生物标志物结合W支持诊断的生物标志物。
[0034] 本领域很好理解的是,由于例如年龄、性别或种族/地区的遗传型,生物标志物的 正常或'背景'浓度可呈现出轻微的变化。因此,本发明的方法中使用的阔值也可由于根据 祀患者/群体的优化而轻微地变化。
[0035] 获自患者的生物学样品优选地为血液、血清或血浆样品。本文使用的术语'离体 (ex vivo) '具有其在本领域中的通常含义,并且指已从患者的身体取走的样品。
[0036] 当从患者抽取血液样品用于分析时,分析全血、血清或血浆。血液样品的分析可为 数种分析方法学的方式,如与预分离步骤(如色谱法)结合的质谱法。优选的方法学基于免 疫检测。也将免疫检测技术容易地并入便携式或手提式装置用于在临床环境的外部使用。 可使用定量免疫分析如免疫印迹或化ISA来检测蛋白的量。分析的优选
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