过硅胶柱 色谱，W等体积比的丙酬和氯仿的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合物，产率为 96.3%。
[0052] 1h 匪R(CDCl3,400MHz) :S7.58(lH，dd，J = 7.8，1.2Hz)，7.53(lH，dd，J = 7.8, 1.6Hz) ,7.47-7.37(甜，m) ,7.:34(lH，tdJ = 7.8,1.2Hz) ,7.19(lH，tdJ = 7.8,1.細z) ,4.55 (lH,s),4.35(lH,d J = 2.1Hz),2.83(3H,s)〇 [0化3] 实施例4
[0化4]
[00对在室溫下，向适量溶剂(为体积比4:1的N，N-二甲基甲酯胺(DMF)与聚乙二醇(PEG- 200)的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、170mmo 1上式（II)化合物、15mmo 1催化剂 (为13.5mmo 1漠化锁与1.5mmo 11 - (1 -二茂铁基乙基）-3-异丙基-1 -咪挫舰盐的混合物）、 200mmol氧化剂2-舰酷基苯甲酸（IBX)、130mmol碱N-甲基吗嘟和35mmol添加剂二(Ξ环己基 麟)氯化儀(NiCb(P切3)2);然后揽拌升溫至75°C，并在该溫度下揽拌反应10小时；
[0056] 反应结束后，将反应液自然冷却至室溫，加入饱和碳酸氨钢水溶液充分振荡洗涂， 再用二氯甲烧萃取，分出有机相，将其用无水硫酸儀干燥，真空浓缩，所得残留物过硅胶柱 色谱，W等体积比的丙酬和氯仿的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合物，产率为 61.7%。
[0057] 1h 醒R(CDCl3,400MHz):δ7.48-7.38(3H，m),7.37-7.33(2H，m),7.26(lH，dd，J = 4.9，1.2Hz)，7.05aH，dt，J = 3.4，1.2Hz)，7.0iaH，dd，J = 4.9,3.4Hz)，4.52(lH，d J = 2.1Hz)，4.36(lH，s)，2.89(3H，s)。
[0058] 由实施例4的产率可见，当其中的Ar为嚷吩基时，产率要显著低于为苯基或取代苯 基时的产率，运可能是由于S原子的存在使得整体的电子云密度产生了显著改变(与苯基时 相比），从而降低了环合的可能性和成功性。
[0059] 为了对此进行改善，发明人进行了进一步的研究，发现通过加入特定的活化剂，可 W显著地改善产率，该研究成果公开在申请人同日申请的另篇专利申请中。
[0060] 如下，对各个技术特征进行了考察，需要注意的是，仅仅是针对实施例1-3进行了 重复反应，而没有重复进行产率较低的实施例4。
[0061] 实施例5-19
[0062] 实施例5-7:除将催化剂中的1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪挫舰盐替换为 二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例5-7。
[0063] 实施例8-10:除将催化剂中的1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪挫舰盐替换为 氨基二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例8-10。
[0064] 实施例11-13:除将催化剂中的1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪挫舰盐替换 为乙締基二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例11-13。
[0065] 实施例14-16:除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分漠 化锁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例14-16。
[0066] 实施例17-19:除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分Ι? α-二茂铁基乙基 )-3-异丙基-1-咪挫舰盐外 ，其它操作均不变，从而重复实施了实施例 1- 3,顺次得到实施例17-19。
[0067] 结果见下表1。
[0068] 表 1
[0069]
[0070] 由此可见，在所有的有机铁化合物中，1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪挫舰 盐具有最好的催化效果;此外，可W显著看出，当仅仅使用漠化锁时，无法得到产率，当仅仅 使用1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪挫舰盐时，产率同样有显著的降低。由此证明了 只有同时使用漠化锁和1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪挫舰盐的混合物，才能取得最 好的技术效果，两者之间发挥了相互的催化协同效果。
[0071] 实施例20-31
[0072] 实施例20-22:除将氧化剂替换为PhI(TFA)2外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-3，顺次得到实施例20-22。
[0073] 实施例23-25:除将氧化剂替换为PhI(0Ac)2外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-3，顺次得到实施例23-25。
[0074] 实施例26-28:除将氧化剂替换为TBHP外，其它操作均不变，从而重复实施了实施 例1-3，顺次得到实施例26-28。
[0075] 实施例29-31:除将氧化剂替换为过氧化二苯甲酯外，其它操作均不变，从而重复 实施了实施例1-3,顺次得到实施例29-31。
[0076] 结果见下表2。
[0077] 表 2
[007引
[0079] 由此可见，在所有的氧化剂中，IBX具有最好的效果，而其它氧化剂均导致产率有 显著的降低。
[0080] 实施例32-43
[0081] 实施例32-34:除将碱N-甲基吗嘟替换为吗嘟外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-3,顺次得到实施例32-34。
[0082] 实施例35-37:除将碱N-甲基吗嘟替换为赃嗦外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-3，顺次得到实施例35-37。
[0083] 实施例38-40:除将碱N-甲基吗嘟替换为DI阳A外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-3，顺次得到实施例38-40。
[0084] 实施例41-43:除将碱N-甲基吗嘟替换为Ξ乙胺外，其它操作均不变，从而重复实 施了实施例1-3，顺次得到实施例41-43。
[00化]结果见下表3。
[00化]表3
[0087]
[008引由此可见，在所有的碱中，N-甲基吗嘟具有最好的效果，即便是与其非常类似的吗 嘟，产率也有明显的降低。而其它碱的降低程度则更为明显。
[0089] 实施例44-46
[0090] 除将添加剂二(Ξ环己基麟)氯化儀(NiCb(P切3)2)予W省略外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例44-46，发现产物产率为84.3-85.2 %。由此可 见，添加剂二(Ξ环己基麟)氯化儀的存在，能够显著地改善提高产物产率，取得了意想不到 的技术效果。
[0091] 实施例47-52
[0092] 实施例47-49:除将溶剂替换为单一溶剂N，N-二甲基甲酯胺(DMF)外，其它操作均 不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例47-49。
[0093] 实施例50-52:除将溶剂替换为单一溶剂聚乙二醇(PEG-200)外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例50-52。
[0094] 结果见下表4。
[00巧]表4
[0096]
[0097] 由此可见，当使用单一溶剂组分时，产率均有一定程度的降低，运证明当使用两者 的混合物时，意想不到的取得了最好的溶剂效果。
[0098] 综合上述，本发明提出了 一种内酷胺化合物的催化合成方法，所述方法通过催化 剂、氧化剂、碱和添加剂W及溶剂的综合选择与协同，从而可W高产率得到目的产物，在有 机合成尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
[0099] 应当理解，运些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可W对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式(III)所示内酰胺化合物的合成方法，所述方法包括:在溶剂中，于催化剂、 氧化剂、碱和添加剂的存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物发生反应，反应结束后经 后处理，从而得到所述式（III)化合物，其中，Ar为未取代或带有取代基的苯基、未取代或带有取代基的噻吩基或者未取代或 带有取代基的萘基，所述取代基为&-〇5烷基、&-C6烷氧基或卤素； X为卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂为摩尔比为9:1的溴化锶与 有机铁化合物的混合物;其中，所述有机铁化合物为二茂铁、氨基二茂铁、乙烯基二茂铁或 1-(1-二茂铁基乙基）-3-异丙基-1-咪唑碘盐中的任意一种，最优选为1-(1-二茂铁基乙 基)-3_异丙基-1-咪唑碘盐。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为双（三氟乙酸）碘苯 (Phi (TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI (OAc)2)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化二苯甲酰或2-碘酰 基苯甲酸（IBX)中的任意一种，最优选为2-碘酰基苯甲酸（IBX)。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于:所述碱为N-甲基吗啉、吗啉、哌 嗪、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺中的任意一种，最优选为N-甲基吗啉。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于:所述添加剂为二(三环己基膦） 氯化镍(NiCl2(PCy 3)2)。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式（II)化 合物的摩尔比为1:1.4-2。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与催化剂的 摩尔比为1:0.1-0.2。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与氧化剂的 摩尔比为1:1.5-2.5。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与碱的摩尔 比为 1:1-1.6。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与添加剂的 摩尔比为1:0.3-0.4。
【专利摘要】本发明涉及一种下式(III)所示内酰胺化合物的合成方法，所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和添加剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，Ar为未取代或带有取代基的苯基、未取代或带有取代基的噻吩基或者未取代或带有取代基的萘基，所述取代基为C1?C6烷基、C1?C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法通过催化剂、氧化剂、碱和添加剂以及溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【IPC分类】C07D205/08
【公开号】CN105712918
【申请号】CN201610052862
【发明人】高玉化
【申请人】高玉化
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2016年1月26日