，4-下二醇巧.0克，100毫摩尔）加入到反应 体系中，继续室溫揽拌4小时，利用薄层色谱法CTLC)检测反应，直至反应原料完全消耗后， 向反应混合物中加入100毫升饱和食盐水，继续揽拌所得混合溶液30分钟，之后分液，水层 用乙酸乙醋（100毫升）萃取一次，合并四氨巧喃溶液W及萃取液，减压蒸馈除去溶剂，然后 向残余物中加入200毫升乙酸乙醋，小屯、分出残留的水，有机相用无水硫酸钢干燥2小时， 最后低压蒸馈除去溶剂，得到无水油状物23. 5克，粗品收率为92. 9%，HPLC纯度93. 5%。 所得粗产品不做进一步纯化，直接用于下一步反应。
[0084] 或者为了得到式（I)化合物的纯品，使用乙醇对所得粗产品进行重结晶，得到类 白色固体20. 1克，HPLC收率99. 1%，收率79. 5%。 阳0化]古匪R(CDCl3,400MHz) :1. 50(2H，m), 1. 73(2H，m), 2. 59(2H，m), 2. 86(2H, t)， 3. 55 (2H, m)，3. 93 (2H, m)，6. 47 (IH, d)，6. 89 (IH, d)，7. 11 (IH, s)，7. 99 (IH, s)。
[0086] 实施例2
[0087] 中间体式（I)的7-(4-?基下氧基）-3,4-二氨-2 (IH)-哇嘟酬的合成（步骤一）
[0088] 将7-径基-3, 4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬（16. 3克，100毫摩尔）加入到200毫升二 氯甲烧中，然后依次加入偶氮二甲酸二异丙醋（24. 24克，120毫摩尔）和Ξ苯基麟（31.56 克，120毫摩尔），室溫揽拌混合物60分钟后，将1，4-下二醇巧.0克，100毫摩尔）加入到 反应体系中，继续室溫揽拌4小时，TLC检测反应，直至反应原料完全消耗后，向反应混合物 中加入100毫升饱和食盐水，继续揽拌所得混合溶液30分钟，之后分液，有机相用无水硫酸 钢干燥2小时，最后低压蒸馈除去溶剂，得到无水油状物21. 1克，产率为83. 4%。所得粗产 品不做进一步纯化，直接用于下一步反应。
[0089] 表征数据如实施例1。
[0090] 实施例3
[0091] 中间体式（II)的甲横酸4-(2-氧代-1，2,3, 4-四氨哇诺嘟-7-氧基）下基醋的 合成（步骤二）
[0092] 将7-(4-径基下氧基）-3,4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬（20克，85. 1毫摩尔）加入到 200毫升二氯甲烧中，然后加入Ξ乙胺（15克，150毫摩尔），利用冰水浴将混合物降溫至 5°C，随后缓慢滴加甲横酷氯化75克，85. 1毫摩尔）的二氯甲烧溶液（50毫升）。滴加完 毕后继续保溫反应12小时，TLC检测反应，在原料消耗完全后，加入100毫升水，继续揽拌 30分钟，之后分液，有机层用无水硫酸钢干燥2小时。最后减压蒸馈除去溶剂，得到无色油 状物27. 3克，粗品产率约100%。
[0093] 将粗品放入真空干燥箱室溫减压干燥12小时，得类白色固体25. 9克，收率 94. 9%，HPLC 纯度 94. 8%。
[0094]古匪R(CDC!3,400MHz) :1. 51 (2H，m), 1.72 (2H，m), 2.60 (2H，m), 2.89 (2H，t)， 3. 01 (3H，t)，3. 59 (2H, m)，3. 90 (2H, m)，6. 43 (IH, d)，6. 80 (IH, d)，7. 19 (IH, s)，8. 05 (IH, s)。 阳0巧]实施例4
[0096] 中间体式（II)的对甲苯横酸4-(2-氧代-1,2, 3, 4-四氨哇诺嘟-7-氧基）下基 醋的合成（步骤二）
[0097] 将7-(4-径基下氧基）-3,4-二氨-2 (1H)-哇嘟酬（10克，42. 6毫摩尔）加入到 100毫升二氯甲烧中，然后加入Ξ乙胺（7. 5克，75毫摩尔），利用冰水浴将混合物降溫至 5°C，随后缓慢滴加对甲苯横酷氯化75克，85. 1毫摩尔）的二氯甲烧溶液（50毫升）。滴 加完毕后继续保溫反应12小时，TLC检测反应，在原料消耗完全后，加入40毫升水，继续揽 拌30分钟，之后分液，有机层用无水硫酸钢干燥2小时。最后减压蒸馈除去溶剂，得到无色 油状物14. 3克，粗品产率约86. 1%。
[0098] 将粗品放入真空干燥箱室溫减压干燥12小时，得类白色固体13. 9克，收率 83. 7%，HPLC 纯度 97. 2%。
[0099] 古匪R(CDC!3,400MHz) :1.55 (2H，m), 1.73 (2H，m), 2.64 (2H，m), 2.91 (2H，t)， 3. 42 (3H, t), 3. 60 (2H, m), 3. 91 (2H, m), 6. 48 (IH, d), 6. 82 (IH, d), 7. 25 (IH, s), 7. 51 (2H, d), 7. 94 (2H, d),8. 23 (IH, s) 〇 阳100] 实施例5 阳1〇1] 目标产物阿立赃挫的合成（步骤Ξ ) 阳102] 将甲横酸4-(2-氧代-1，2,3, 4-四氨哇诺嘟-7-氧基）下基醋（实施例3的制备 产物H9. 4克，30毫摩尔）加入到50毫升二甲基亚讽中，然后加入碳酸飽（19. 5克，60毫 摩尔）和1-化3-二氯苯基）赃嗦（7.62克，33毫摩尔），之后将混合物加热至100°C反应 3小时。TLC检测反应，待甲横酸4-(2-氧代-1,2, 3, 4-四氨哇诺嘟-7-氧基）下基醋消耗 完全后，将反应液倒入250毫升冰水中，并用乙酸乙醋（200毫升）萃取，所得萃取液用饱 和食盐水洗涂（50毫升X 3)，并用无水硫酸钢干燥2小时。减压蒸馈除去溶剂后得到粗产 品，最后通过柱层析法（乙酸乙醋：正庚烧=1:1)进行纯化，得到类白色固体8.5克，产率 63. 2%。 阳 103] NMR(CDCl3 400MHz) ：1. 76 (2H, m), 1. 97 (2H, m), 2. 51(2H,m), 2. 63 (2H, t), 2. 76( 4H, m), 2. 88 (2H, m), 2. 93 (4H, m), 4. 15 (2H, t), 6. 77 (2H, m), 6. 87 (IH, d), 7. 11 (2H, d), 7. 51 ( IH, d), 11. 50(1H, s)。 阳104] 实施例6 阳1化]目标产物阿立赃挫的合成（步骤Ξ )
[0106] 将对甲苯横酸4-(2-氧代-1,2, 3, 4-四氨哇诺嘟-7-氧基）下基醋（实施例4的 制备产物）（11. 69克，30毫摩尔）加入到50毫升二甲基亚讽中，然后加入碳酸飽（19. 5克， 60毫摩尔）和1-化3-二氯苯基）赃嗦（7. 62克，33毫摩尔），之后将混合物加热至110°C 反应2. 5小时。TLC检测反应，待对甲苯横酸4- (2-氧代-1，2, 3, 4-四氨哇诺嘟-7-氧基） 下基醋消耗完全后，将反应液倒入250毫升冰水中，并用乙酸乙醋（200毫升）萃取，所得 萃取液用饱和食盐水洗涂（50毫升X 3)，并用无水硫酸钢干燥2小时。减压蒸馈除去溶剂 后得到粗品，最后通过柱层析法（乙酸乙醋：正庚烧=1:1)进行纯化，得到类白色固体7. 1 克，产率52.4%。
[0107] 表征数据如实施例5。 阳108] 实施例7
[0109] 目标产物阿立赃挫的合成（步骤Ξ )
[0110] 将甲横酸4-(2-氧代-1，2,3, 4-四氨哇诺嘟-7-氧基）下基醋（实施例3的制备 产物H9. 4克，30毫摩尔）加入到50毫升二甲基亚讽中，然后加入碳酸钟（8. 3克，60毫摩 尔）和1-化3-二氯苯基）赃嗦（7. 62克，33毫摩尔），之后将混合物加热至100°C反应3 小时。TLC检测反应，待甲横酸4-(2-氧代-1，2, 3, 4-四氨哇诺嘟-7-氧基）下基醋消耗 完全后，将反应液倒入250毫升冰水中，并用乙酸乙醋（200毫升）萃取，所得萃取液用饱 和食盐水洗涂（50毫升X 3)，并用无水硫酸钢干燥2小时。减压蒸馈除去溶剂后得到粗产 品，最后通过柱层析法（乙酸乙醋：正庚烧=1:1)进行纯化，得到类白色固体7.8克，产率 57. 5%。 阳111 ] 表征数据如实施例5。 阳11引 实施例8
[0113] 目标产物阿立赃挫的合成（步骤Ξ )
[0114] 将甲横酸4-(2-氧代-1，2,3, 4-四氨哇诺嘟-7-氧基）下基醋（实施例3的制备 产物H9. 4克，30毫摩尔）加入到50毫升1，4-二氧六环中，然后加入碳酸钟（8. 3克，60 毫摩尔）和1-化3-二氯苯基）赃嗦（7.62克，33毫摩尔），之后将混合物加热至110°C反 应5小时。TLC检测反应，待甲横酸4-(2-氧代-1,2, 3, 4-四氨哇诺嘟-7-氧基）下基醋消 耗完全后，将反应液倒入250毫升冰水中，并用乙酸乙醋（200毫升）萃取，所得萃取液用饱 和食盐水洗涂（50毫升X 3)，并用无水硫酸钢干燥2小时。减压蒸馈除去溶剂后得到粗产 品，最后通过柱层析法（乙酸乙醋：正庚烧=1:1)进行纯化，得到类白色固体5.2克，产率 38. 4%。
[0115] 表征数据如实施例5。
[0116] 除非另有说明，W上实施例均在常压下进行。
【主权项】
1. 一种合成阿立哌唑的方法，包括以下步骤： 步骤一 ：7_羟基-3, 4-二氢-2 (1H)-喹啉酮与1，4- 丁二醇在偶氮二羧酸酯和膦试剂 存在下进行反应，制得式（I)的仆合物，步骤二：式（I)的化合物与磺酰氯（RC1)或磺酸酐（R20)在碱存在下进行反应，制得式 (II)的化合物， 其中"R"代表磺酰基；步骤三：式（II)的化合物与1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪在碱存在下进行反应，制得阿立 哌唑。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤一中使用的膦试剂为三芳基 膦或三烷基膦。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤一中使用的偶氮二羧酸酯选 自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二甲酯。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤一中反应温度为0-50°C。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤一中，7-羟基-3, 4-二 氢-2 (1H)-喹啉酮、1，4-丁二醇、偶氮二羧酸酯和膦试剂的摩尔比为1:1:1:1-1:10:10:10。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤二和步骤三中使用的碱选自 三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠和碳 酸氢钾。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤二中反应温度为-10°C至 5(TC〇8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤二中，化合物（I)、磺酰氯或磺 酸酐、碱的摩尔比为1:1:1-1:10:10。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤三中，化合物（II)、1-(2, 3-二 氯苯基）哌嗪和碱的摩尔比为1:1:1-1:5:5。10. -种制备式（I)化合物的方法：包括使7-羟基-3, 4-二氢-2 (1H)-喹啉酮与1，4- 丁二醇在偶氮二羧酸酯和膦试剂的 存在下进行反应。
【专利摘要】本发明涉及一种合成阿立哌唑及其中间体的方法，该方法以1,4-丁二醇和7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，首先在催化剂作用下反应成醚，随后将所得的醚化合物与磺酰氯或磺酸酐在碱存在下反应生成磺酸酯，最后将磺酸酯与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪在碱存在下反应制得阿立哌唑。本发明的方法反应条件温和、原料廉价易得、后处理简单。
【IPC分类】C07D215/22
【公开号】CN105712930
【申请号】CN201410720807
【发明人】刘飞孟, 陶志强, 宓鹏程, 刘建, 马亚平, 袁建成
【申请人】翰宇药业（武汉）有限公司
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2014年12月2日