具抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂irsf和irsh及其制备方法和应用

文档序号:9927456阅读:872来源:国知局
具抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂irsf和irsh及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及哇挫嘟类化合物,尤其设及具有抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨 酸激酶抑制剂及其制备方法,本发明还设及该药作为抗肿瘤剂的应用,属于生物医药领域。
【背景技术】
[0002] 目前发现的EGFR酪氨酸激酶化GFR TK)可W催化ATP的高能憐酸键转移到EGFR的 数个酪氨酸位点,使其憐酸化,从而激活下游的PI3K/Akt、Ras/MAPK等信号通路,促进细胞 进行生长增殖、代谢,抑制细胞调亡。细胞中EGFR过度表达和突变时,会阻碍细胞程序死亡, 使细胞的生长调节失控,而获得无限增殖和侵袭能力,即发展成为恶性肿瘤细胞。EGFR TKI 通过与ATP竞争胞内酪氨酸激酶的结合位点,阻止受体内酪氨酸的自身憐酸化,抑审化GFR酪 氨酸激酶激活,从而抑制肿瘤细胞生长、加速肿瘤细胞调亡,抑制血管生成和肿瘤细胞浸 润、转移。小分子EGFR TKI的基本结构为哇挫嘟胺。EGFR TKI可分为:1)可逆性TKI主要有: 吉非替尼(gefitinA),厄洛替尼(erlotinA),拉帕替尼化apatinA),2)不可逆性TKI主要 有:阿法替尼(Afatinib),达可替尼(DacomitinA)。目前,可逆性和不可逆性EGFR TKI对突 变EGH?非小细胞肺癌短时间内具有显著的疗效,但最终均因产生获得性耐药而导致治疗失 败,并没有明显延长患者的生存期。因此,开发和研制具有更强、更持久抗肿瘤活性的新型 EGFR TKI将可能为突变EGFR非小细胞肺癌患者带来生机。

【发明内容】

[0003] 本发明的目的之一是研发全新的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂化GFR TKO-IRSF和IRSH,其机制是通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶憐酸化从而促进肿瘤 细胞调亡、抑制肿瘤血管生成和侵袭、转移。
[0004] 本发明的目的之二是发现IRSF和IR細对突变EGFR肺癌细胞系具有较强的抑制活 性。
[0005] 本发明的上述目的是通过W下技术方案来实现的:
[0006] 本发明通过对吉非替尼化学结构进行优化和改进,得到了全新EGFR TKI-IRSF和 IRSH,其具有更好的水溶性和更小的毒副作用,同时对突变EGFR非小细胞肺癌具有较强抑 制活性,并阐明其机制是通过抑制肿瘤细胞表皮生长因子受体酪氨酸激酶憐酸化,阻碍下 游信号通路活化,从而促进肿瘤细胞调亡。
[0007] 本发明的一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐,命名为IRSF 或IRSH,其中,所述的IRSF的分子结构式如式I所示,所述的IRSH的分子结构式如式II所示:
[000引
[0009] 本发明化合物的酸加成盐优选为药学上可接受的,与适当的酸(例如盐酸、醋酸、 硫酸)形成无毒的盐,除了药物上可接受的盐W外,其它的盐也包括在本发明之中。
[0010] 进一步的,本发明还提出了所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药 用的盐在制备促进肿瘤细胞调亡的药物中的用途。
[0011] 其中,所述的促进肿瘤细胞调亡是通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶憐酸化 而实现的。
[0012]其中,优选的,所述的肿瘤细胞为EGFR突变的非小细胞肺癌细胞。
[0013] 更进一步的,本发明还提出了一种制备W上所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂或其可药用的盐的方法,包括:
[0014] 1)氮气保护下将16.8g 3,4-二径基苯甲酸甲醋,3.:3g舰化钟,15.2g无水碳酸钟溶 于80ml乙腊中,升溫至95°C,开始滴加含有12.7g氯化节的20ml乙腊溶液,化加完,加完后于 95°C回流反应1-1.化,冷却,抽滤,二氯甲烧洗涂滤饼,母液旋干后,进行柱层析分离,依次 使用二氯甲烧:乙酸乙醋体积比= 100:1和6:1的混合溶液进行梯度洗脱,在二氯甲烧:乙酸 乙醋体积比=6:1的洗脱液中得到白色固体,即化合物一;
[00巧]2)氮气保护下将9.8g化合物一,10.9g碳酸钟,7.7gN-(3-氯丙基)吗嘟从及干燥的 乙腊的混合物于95°C回流反应化,冷却抽滤,旋干滤饼,用二氯甲烧洗涂滤饼,母液旋干后, 依次使用二氯甲烧:乙酸乙醋体积比= 4:1的混合溶液W及二氯甲烧:甲醇体积比= 10:1的 混合溶液进行柱层析分离,在二氯甲烧与甲醇的洗脱液中得到油状物,即化合物二,产率 99.1%;
[0016] 3)将14.Og化合物二,溶于140ml醋酸中降溫至10°C,加入32ml硝酸,加毕升溫至40 °(:揽拌反应1她,倒入冰水中,用氨水调节PH至碱性,用3 X 100ml乙酸乙醋萃取,饱和氯化钢 洗涂有机层,无水硫酸儀干燥,抽滤旋干,进行柱层析分离,依次使用二氯甲烧:甲醇体积比 =40:1、30:1W及20:1的混合溶液进行梯度洗脱,在二氯甲烧:甲醇体积比=20:1的洗脱液 中得到澄色固体物,即化合物Ξ;
[0017] 4)氮气保护下将6.15g化合物Ξ,8.55g铁粉,7.88g氯化锭,40ml水,80ml甲醇的混 合物于80°C下回流反应化,冷却抽滤,滤饼用二氯甲烧洗涂,旋干母液,加入200ml水,用3 X 100ml乙酸乙醋萃取,有机相用饱和氯化钢水溶液洗涂,无水硫酸儀干燥,抽滤滤液旋干得 灰白色固体5.2g,即化合物四,可直接用于下步反应;
[001引5)氮气保护下将5.2g化合物四,460mg甲酸锭,40m巧酷胺的混合物于160°C回流 反应化,冷却冰水中抽滤,滤饼用乙酸乙醋洗涂,干燥后得到灰白色固体,即化合物五;
[0019] 6)将l.Og化合物五,4.0gS氯氧憐,S乙胺7.5mL和10ml二氯乙烧回流反应1- 1.5h,旋去溶剂冷却倒入冰水中,碳酸氨钢调节pH至中性,二氯甲烧萃取,有机层用饱和氯 化钢溶液洗涂,无水硫酸儀干燥后抽滤旋干,使用二氯甲烧:甲醇体积比=40:1的混合溶液 快速柱层析,得到化合物六;
[0020] 7)氮气保护下800mg化合物六,2.7g 3-氯-4-氣苯胺,12ml异丙醇,3.6gS乙胺回 流反应,至化C分析原料基本消失,旋干,进行柱层析分离,依次使用二氯甲烧:甲醇体积比 =30:1、20:1W及10:1的混合溶液进行梯度洗脱,在二氯甲烧:甲醇体积比=10:1的洗脱液 中得到固体产品,即化合物屯;
[0021] 8)氮气保护下将800g化合物屯溶于60ml甲醇中,加入400mg Pd/C催化剂,于20-25 °C下通氨气化,抽滤,用二氯甲烧和甲醇的混合溶液洗涂滤饼,旋干母液,进行柱层析分离, 依次使用二氯甲烧:甲醇体积比= 20:1、15:1W及12:1的混合溶液进行梯度洗脱,在二氯甲 烧:甲醇体积比=12:1的洗脱液中得到淡黄色固体,即化合物八;
[0022] 9)20.OgS缩四乙二醇和10.2gS乙胺加入反应瓶中,加入300ml乙腊,冰浴降溫至 0-5°C,将19.0g TsCl溶入100ml乙腊缓慢滴入上述溶液中,化滴完,滴完后升至20-25°C下 反应12-1地,旋去溶剂,依次使用正己烧:乙酸乙醋体积比= 4:1和1.5:1的混合溶液进行柱 层析分离,在两种洗脱液中分别得到油状产品化合物十一W及化合物十二;
[0023] 10) IRSF制备:氮气保护下将3.60g化合物十二和0.85g氣化钟化F),2.70g氨基聚 酸化222) W及30ml乙腊的混合物于90°C回流反应化,旋干乙腊,加入乙酸乙醋,用饱和氯化 钢溶液洗涂,干燥旋干后,进行柱层析分离,依次使用正己烧:乙酸乙醋体积比=3:1、2:1W 及1:1的混合溶液进行梯度洗脱,得到油状产品,即化合物十Ξ;在氮气保护下将200mg化合 物八,溶入12ml乙腊中,加入1.5g碳酸钟,升溫至95°C揽拌,缓慢滴加含有220mg化合物十Ξ 的8ml乙腊溶液,继续回流反应化冷却抽滤,旋干抽滤,滤饼用二氯甲烧洗涂,滤液旋干后, 进行柱层析分离,依次使用二氯甲烧:甲醇体积比= 30:1、20:1W及10:1的混合溶液进行梯 度洗脱,在二氯甲烧:甲醇体积比= 10:1的洗脱液中得到油状物,用乙酸乙醋和正己烧重结 晶得到类白色固体,即化合物十四,也即为EGFR TKI-IRSF化合物;
[0024] 11) IR甜制备:氮气保护下将400mg化合物八溶于20ml乙腊中,加入3.7g碳酸钟,升 溫至95°(:揽拌,缓慢滴加含有37〇111旨化合物^^一的10ml乙腊溶液,30min加完,继续回流反应 化,冷却,抽滤,用二氯甲烧洗涂滤饼,滤液旋干后,进行柱层析分离,依次使用二氯甲烧:甲 醇体积比=30:1、20:1W及10:1混合溶液进行梯度洗脱,在二氯甲烧:甲醇体积比=10:1的 洗脱液中得到油状物,用乙酸乙醋5ml重结晶得到类白色固体,即化合物九,即为EGFR TKI-IRSH化合物。
[0025] 本发明通过对吉非替尼化学结构进行优化和改进,得到了两种全新化合物EGFR TKI-IRSF和IR甜,经生物活性评价,本发明全新的EGFR TKI-IRSF和IRSH化合物能够有效 抑制肿瘤细胞的增殖,具有优秀的抗肿瘤活性,在临床上可作为肿瘤剂应用。
[0026] 本发明还提供了一种抗肿瘤的药物
当前第1页1 2 3 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1