维帕他韦中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，特别涉及丙型肝炎病毒新药维帕他韦关键母核结构及 其系列中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒感染严重危害人类健康，是输血后肝炎的主要病因之一。目前，全世 界丙型肝炎感染率为3%，由此推算约有1.7亿至2.0亿人为丙型肝炎病毒（hepatitis virus C，HCV)感染者，每年新增感染者约为350万人。目前，以NS5A为抗病毒靶点的研究已 成为抗HCV领域的热点。维帕他韦(Velpatasvir)作为吉利德开发的一款新型NS5A型丙肝特 效药，具有广大的市场前景。
[0004]维帕他韦基本可由所示三种母环分子为起始原料进行合成，目前这些分子的合成 路线比较单一。如专利W0201375029报道所示，通过由7-羟基萘满酮和1-溴-2-溴甲基-4-氯 苯缩合得到中间体再用钯催化的碳氢活化反应分子内关环得到关键中间体1。再将该中间 体1的苯环上的氯直接通过钯催化的偶联反应官能化转为烯、炔、苯硼酸衍生物，或者经过 衍生后与苯硼酸衍生物进行反应，得到后续的系列中间体。
[0006]该专利报道了利用中间体1与乙烯三氟硼酸钾偶联得到的烯烃中间体，再用NBS/ H20溴化得到溴代醇，再经溴化、氧化得到关键中间体2和3,该路线操作步骤多，催化剂和 氟硼酸盐价格昂贵，实验操作繁琐，总收率也不高。
[0008]该专利还报道了中间体1与三甲基硅基乙炔通过偶联得到的炔烃中间体，再用甲 酸水解得到苯乙酮衍生物4,再经溴化得到关键中间体3。该路线虽然步骤少但是偶联收率 极低，仅为33%，另外三甲基硅基乙炔价格昂贵，而且沸点低，大量使用、存储和运输都极不 方便，不适合放大生产。因为中间体1芳环上的氯比较稳定，参与的偶联反应需要使用特殊 的配体，对反应条件要求也比较苛刻，且收率低，工艺放大成本很高。
【发明内容】
[0010] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供了多种工艺路线简单、成本低廉、适宜 工业化生产的维帕他韦系列关键母核中间体的合成方法。
[0011] 本发明提供两种可快速制备维帕他韦关键中间体3的合成路：
[0013] 其中，EWG选自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基轻氨甲酰 基;LG为取离子基团，选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基;X，Y选自溴、氯、碘、甲 磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0014]本发明提供一个如式I所示的化合物，结构如下所示，由该化合物制备维帕他韦中 间体3:
[0016] 其中，EWG选自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基羟氨甲酰 基。
[0017] 由化合物I制备维帕他韦中间体3的方法，包括将化合物I先转换为化合物2或化合 物4，然后化合物2或化合物4进行溴代反应得到中间体3:
[0019 ]当EWG为乙酰基时，化合物I即为化合物4;
[0020]当EWG为羧基时，化合物I即为化合物5在氯化亚砜作用下转为酰氯再与三甲基硅 基重氮甲烷反应得到重氮化合物，再经溴化可以一锅法得到化合物2;或，
[0021 ]化合物5转化为酰氯可与丙二酸单乙酯钾盐缩合、脱羧一锅法得到化合物4。
[0023]当EWG为N，0_二甲基羟氨甲酰基时，将化合物1中的羰基保护后再与甲基格氏试剂 反应再酸解得到4。
[0025] 作为优选，所述的溴代反应中催化剂选自对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、三氟醋酸、三 氟甲磺酸、硫酸或氢溴酸；溴源选自液溴、NBS、三溴吡啶鑰、二溴海因或双氧水/氢溴酸体 系;反应溶剂选自为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、醇类或任意混合液;反应温度为 0-80。。。
[0026] 本发明的另一目的在于提供化合物13,结构如下所示：
[0028] 其中，EWG选自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基羟氨甲酰 基;LG为取离子基团，选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基;X，Y选自溴、氯、碘、甲 磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0029] 本发明的还有一目的在于提供化合物I的合成方法：
[0030] 化合物I的合成方法一:包括如下步骤：
[0031 ] (1)化合物II和化合物12在碱的作用下缩合得到化合物13;
[0032] (2)化合物13通过碳氢活化分子内环合得到化合物I;
[0034] 反应式中，其中EWG选自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基 羟氨甲酰基;LG为取离子基团，选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基;X，Y选自溴、 氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0035] 作为优选，所述步骤（1)中碱选自为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或醋酸钾； 反应溶剂选自N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4_二氧六环、异丙醇或 丙酮;反应温度为0~80 °C。
[0036] 作为优选，所述步骤(2)的环合反应中，贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯或新戊 酸钯、配体为三苯基膦、三环己基膦、三(4-氟苯基)膦或X-Phos，S-Phos，Dava_Phos，John-Ph 〇S，XantPh〇S双膦配体;添加剂选自特戊酸;碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾或醋 酸钾;反应溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4_二氧六环、四氢 呋喃或甲苯;反应温度为50-130 °C。
[0037] 本发明关于化合物I的合成方法二为：
[0038]包括将化合物15和化合物12通过Suzuki偶联反应一锅法直接得到化合物I:
[0040] 反应式中，其中EWG选自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基 羟氨甲酰基;Y选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0041] 作为优选，所述的Suzuki偶联反应中的贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、二(三 苯基膦）二氯化钯或[1，1'_双（二苯基磷）二茂铁]二氯化钯等；可不用配体或选用三苯基 膦，三环己基膦或者1，1'_双(二苯基膦)二茂铁为配体;碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷 酸钾或醋酸钾;反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4_二氧 六环、四氢呋喃或甲苯;反应温度为60-90 °C。
[0042] 本发明还提供了化合物15的制备方法，包括将化合物14通过偶联或者格式反应得 得到化合物15;
[0044] 化合物14中，EWG选自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基羟 氨甲酰基;X选自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0045]当EWG为氯时，可以用格氏反应得到化学式15,格式试剂为异丙基氯化镁，硼化试 剂选用硼酸三甲酯或者硼酸三异丙酯。
[0046]当EWG为酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0_二甲基羟氨甲酰基时，用 化合物14与联硼酸频那醇酯偶联再酸解得到化合物15;所述的偶联反应中，贵金属催化剂 选自醋酸钯、氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[i，r-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯;碱 为醋酸钾;反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈或甲苯;反应温度一般在60-110 °C。
【具体实施方式】
[0047] 以下通过实施例对本发明做进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技 术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明范围内。
[0048] 实施例1
[0050] 三口烧瓶中加入化合物6 (28 ? 44g，lOOmmol)，6-溴-7-羟基萘满酮（24 ? 1 lg， lOOmmo 1)，N，N-二甲基甲酰胺(284mL)，搅拌均匀后加入碳酸钾（27.64g，200mmol)，室温反 应4-6小时，反应结束加入水(284mL)，乙酸乙酯（284mL)，分液，水层再用乙酸乙酯（142mL) 萃取一次，合并有机相水洗（142mL)2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分乙酸乙 酯，加入石油醚(284mL)打浆，过滤，真空干燥得中间体7(41.79g，收率94%)。
[0051]咕 NMR(400MHz，CDCl3)S7.72(d，J = 2.4Hz，lH)，7.57(s，lH)，7.52(s，lH)，7.49(d， J = 8.4Hz，lH)，7.17(dd，J = 8.4,2.8Hz，lH)，5.13(s，2H)，2.90(t，J = 6.0Hz，2H)，2.67-2.61(m,2H),2.16-2.09(m,2H)
[0052] 实施例2
[0054] 三 口烧瓶中加入化合物7(44 ? 45g, lOOmmol)，醋酸钯（0 ? 92g, 3mmol)，XantPhos (1 ? 68g, 3mmol)，频那醇联棚酸酯(26 ? 66g，105mmol)，碳酸钟(41 ? 46g, 300mmol)和N，N_二甲 基乙酰胺(222mL)，搅拌溶解后真空切换氮气，加热至60°C反应3-4小时，反应结束加入去氧 水(lllmL)80°C继续反应4-6小时，冷却，混合液加入水（11 lmL)，再用醋酸异丙酯（lllmL)萃 取3次，合并有机相水洗2次（222mL)，硫酸钠干燥，柱层析分离，浓缩得中间体1 (17.94g， 63%)</H NMR(400MHz，CDCl3)S7.77(d，J = 8.4Hz，lH)，7.60(s，lH)，7.53(s，lH)，7.35(d，J =8.4Hz，lH)，7.17(s，lH)，5.06(s，2H)，3.04-2.80(m，2H)，2.75-2.50(m，2H)，2.27-2.00 (m，2H)〇
[0055] 实施例3
[0057] 三口烧瓶中加入化合物8 (29 ? 20g，lOOmmol)，6-溴-7-羟基萘满酮（24 ? 1 lg， lOOmmo 1)，N，N-二甲基甲酰胺(290mL)，搅拌均匀后加入碳酸钾（27.64g，200mmol)，室温反 应4-6小时，反应结束加入水(290mL)，乙酸乙酯（290mL)，分液，水层再用乙酸乙酯（145mL) 萃取一次，合并有机相水洗（145mL)2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分乙酸乙 酯，加入石油醚（290mL)打浆，过滤，真空干燥得中间体9(40.22g，收率89%)。咕NMR (400MHz，CDCl 3)S7.88(d，J=2.4Hz，lH)，7.75-7.65(m，3H)，7.20-7.10(m，lH)，5.17(s