受体调节剂的环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物的制作方法
【专利说明】作为组胺H3受体调节剂的环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基 氧基吡啶化合物
[0001 ] 本申请是申请日为2008年11月17日，申请号为200880117055.3(国际申请号为 PCT/US2008/083764)，发明名称为"作为组胺H3受体调节剂的环烷基氧基吡啶化合物和杂 环烷基氧基吡啶化合物"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及某些环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物、包含它们的 药物组合物以及将它们用于治疗由组胺H3受体介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
【背景技术】
[0003] 组胺H3受体最初被描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺的合成和释放的突触前 自身受体(Arrang，J ? -M ?等，Nature 1983，302，832-837)。组胺H3受体主要在哺乳动物中枢 神经系统(CNS)中表达，在外周组织例如血管平滑肌中有一些微量表达。
[0004] 因此，基于使用已知的组胺H3拮抗剂(例如噻普酰胺）的动物药理学实验和其他实 验已提出了组胺H3诘抗剂和反向激动剂的若干适应症（参见:Krause等人和Phil lips等人 的"The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs"，Leurs，R?和Timmerman，H. (编辑），Elsevier，1998,第 175-196页和第 197-222页；Morisset，S.等人，Nature 2000， 408,860-864)。这些适应症包括诸如认知障碍、睡眠障碍、精神障碍及其他障碍之类的病 症。
[0005] 例如，组胺H3拮抗剂已显示具有与抑郁的若干主要症状包括如上所述的睡眠障碍 (如睡眠紊乱、疲劳和嗜睡）和认知障碍（如记忆和注意力缺陷）相关的药理学活性。综述可 参见：Bonaventure，P ?等人，Biochem. Pharm. 2007，73，1084-1096; Letavic，M ? A ?等人， Prog.Med. Chem. 1996，44,181-206。仍然存在对具有所需药学性质的有效组胺H3受体调节 剂的需求。
[0006] 各种文献出版物描述了小分子组胺H3受体抑制剂：PCT国际专利申请公开W0 2005/040144(二氮杂环庚烷基衍生物）；美国专利申请公开US 2007/0167435(苯氧基哌啶 类）；美国专利申请公开US 2005/222151(非咪唑杂环化合物）；美国专利申请公开US 2007/ 219240(N-取代的氮杂环胺类）；美国专利申请公开US 2006/0052597(芳氧基烷基胺衍生 物）；美国专利申请公开US 2006/0178375(杂芳氧基含氮衍生物）；美国专利申请11/753， 607(代理人案卷号PRD2678);和美国专利申请11/766，144(代理人案卷号PRD2686)。
【发明内容】
[0007] 现已发现某些环烷基氧基吡啶衍生物和杂环烷基氧基吡啶衍生物具有组胺H3受 体调节活性。因此，本发明涉及分别由独立权利要求和附属于独立权利要求的从属权利要 求所定义的一般实施例和优选实施例，将其以引用的方式并于本文。
[0008] 在一个一般方面，本发明涉及下式（I)的化合物或其可药用盐、可药用前药或药学 活性代谢物：
[0010] 其中
[0011] R1是_&-5烷基或饱和环烷基基团；
[0012] m为 1 或 2;
[0013] R2 为-H 或-0CHR3R4;
[0014] 其中R3为-H;并且
[0015] R4为环烷基或杂环烷基环，其未经取代或被_&-4烷基或乙酰基取代；
[0016] 或者，R3和R4与它们所连接的碳合在一起形成环烷基或杂环烷基环，其未经取代或 被_&-4烷基或乙酰基取代；
[0017] X 为 N或 CH;且
[0018] Y 为 N或 CRa;
[0019] 其中 RaS-H、-0CHR3R4、-CH2NR bRc、-CN、-CO2C14 烷基、-CO2H 或-C0NRbRc;
[0020] R$PR。各自独立地为-H或_&-4烷基；
[0021 ] 前提条件是X和Y之一为N并且妒和!^之一为-0CHR3R4。
[0022] 在另一个一般方面，本发明涉及药物组合物，其各自包含：（a)有效量的式(I)化合 物，或其可药用盐、可药用前药或药学活性代谢物;和(b)可药用赋形剂。
[0023] 在另一个一般方面，本发明涉及治疗患有或诊断有由组胺H3受体活性介导的疾 病、障碍或医学病症的受试者的方法，包括给需要该治疗的受试者施用有效量的式(I)化合 物，或其可药用盐、可药用前药或药学活性代谢物。
[0024] 在本发明方法的某些优选实施例中，该疾病、障碍或医学病症选自：认知障碍、睡 眠障碍、精神障碍和其他障碍。
[0025]通过以下【具体实施方式】和本发明实践，本发明的其他实施例、特征和优点将会是 显而易见的。
【具体实施方式】
[0026] 通过参考以下描述(包括下面的术语表和最后的实例）可更全面地理解本发明。为 简单起见，将本说明书所引用的公开出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文 中。
[0027] 如本文所用，术语"包括"、"含有"和"包含"在本文中是以其开放的、非限制性的意 思使用。
[0028]术语"烷基"指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基 (Me，在结构上其也可用键"/"描述）、乙基(Et)、正丙基、异丙基（iPr)、丁基(Bu或n-Bu)、异 丁基（iBu)、仲丁基、叔丁基（t-Bu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域技 术人员和本文提供的教导而将被视为等同于任何一种上述例子的基团。
[0029]术语"环烷基"指每个碳环具有3至10个环原子的饱和的或部分饱和的单环碳环。 示例性的环烷基例子包括采取适当键合部分形式的下述实体：
[0031] "杂环烷基"指每个环结构具有4至7个环原子的饱和或部分饱和的单环环状结构， 其中环原子选自碳原子以及最多两个选自氮、氧和硫的杂原子。环结构可在硫环元上任选 含有最多两个氧代基。适当键合部分形式的例示性实体包括：
[0033]术语"杂芳基"指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环的芳 族杂环(环结构具有选自碳原子和最多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子）。杂芳基的 示例性例子包括采取适当键合部分形式的以下实体：
[0036] 本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的环烷基、杂环烷基和杂芳基物 种并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其它物种。
[0037] 术语"卤素"表示氯、氟、溴或碘。术语"卤代"表示氯代、氟代、溴代或碘代。
[0038]术语"取代的"表示特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语"未被取代的"表 示特定基团不携带取代基。术语"任选取代的"表示特定基团是未被取代的或被一个或多个 取代基取代。当术语"取代的"用于描述结构体系时，该取代意指发生在体系中任何化合价 允许的位点。在未明确标注特定部分或基团被任选取代或被任意特定取代基取代的情况 下，应理解为该部分或基团倾向于未被取代。
[0039]本文给出的任何式子旨在表示具有由该结构式所描述的结构的化合物以及某些 变体和形式。具体地讲，本文给出的任何式子的化合物均可具有不对称中心并因此存在不 同的对映体形式。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体及它们的混合物被认为是在 该式的范围内。因此，本文给出的任何式子旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一 种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式以及它们的混合物。此外，某些结构可 以几何异构体(例如，顺式或反式异构体）、互变异构体或阻转异构体存在。另外，本文给出 的任何式子旨在包括该类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物以及它们的混合物。
[0040]本文给定的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同 位素标记的化合物具有本文给定的式子所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所 选原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、 氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别是 2H、3H、nC、13C、14C、 15N、180、170、31P、32P、 35S、18F、36Cl 、1251。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选使用14C)、反应动力学研究（例如使 用 2H或3H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断 层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或可用于患者的放射治疗。具体来 讲， 18F或nC标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素例如氘 (BP2H)进行置换可提供因更高代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或 需要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可通过用容易获得的同位素标 记试剂取代非同位素标记试剂，完成"方案"或"实例"中所公开的程序和下面描述的制备法 来制备。
[0041 ]当提及本文给出的任何结构式时，对于指定的变量，从可能的物种的列表中选择 具体的部分并非意图限定该变量在其它地方出现时的物种。换句话讲，当变量不止一次出 现时，从指定列表中选择物种独立于相同变量在式中其它地方出现时对种类的选择。
[0042]在式(I)的优选实施例中，R1为异丙基、环丙基、环丁基或环戊基。在另一优选的实 施例中，R1为环丙基或环丁基。
[0043] 在一些实施例中，m为1。在其他实施例中，m为2。
[0044] 在一些实施例中，X为N。在其他实施例中，Y为N。
[0045] 在一些实施例中，R2为-H且R%-0CHR3R 4。在其他实施例中，R2为-〇CHR3R$Ra不为-0CHR 3R4〇
[0046] 在一些实施例中，R3为-H且R4为环丙基、环丁基或3-甲基-氧杂环丁-3-基。在其他 实施例中，R 3和R4与它们所连接的碳合在一起形成环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四 氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、吡咯烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基或氮 杂环庚烷基，其未经取代或被甲基、乙基、异丙基或乙酰基取代。
[0047] 在另外的实施例中，-0CHR3R4为四氢-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧杂环丁-3-基甲氧 基、环戊基氧基、环己基氧基、四氢-吡喃-4-基氧基、四氢-吡喃-3-基氧基、环丁氧基、氧杂 环庚烷烷-4-基氧基、氧杂环庚烷-3-基氧基、环丁基甲氧基、环丙基甲氧基、四氢-噻吩-3-基氧基、四氛 _噻喃_4_基氧基、1_甲基-R比略烧_3_基氧基、1_乙醜基-R比略烧_3_基氧基、硫 杂环庚烷-3-基氧基、硫杂环庚烷-4-基氧基、1-甲基-哌啶-4-基氧基、1-乙酰基-哌啶-4-基 氧基、1-异丙基-氮杂环庚烷-4-基氧基、1-乙酰基-氮杂环庚烷-4-基氧基、1-乙基-氮杂环 庚烷-3-基氧基或1 -乙酰基-氮杂环庚烷-3-基氧基。在另外的实施例中，-0CHR3R4为四氢-呋 喃-3-基氧基、3-甲基-氧杂环丁基-3-基甲氧基、环戊基氧基、环己基氧基或四氢-吡喃-4-基氧基。
[0048] 在另外的优选实施例中，-0CHR3R4为四氢-吡喃-4-基氧基且m为2。
[0049] 在某些优选的实施例中，式(I)化合物选自以下化合物及其可药用盐：
[0051]
[0052]本发明还包括式（I)化合物的可药用盐，优选上文描述的那些和本文例示的具体 化合物的可药用盐，以及使用此类盐的方法。
[0053] "可药用盐"旨在表示式（I)表示的化合物的游离酸或碱的盐，其是无毒的、生物学 耐受的或换句话说是在生物学上适于施用给受试者。一般参见S.M.Berge等人， "Pharmaceutical Salts"，J.Pha