一种环吡酮胺的药物组合物及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，涉及环吡酮胺的新用途，具体涉及一种环吡酮胺的药 物组合物及其医药用途。
【背景技术】
[0002] 环吡酮胺为广谱抗真菌药，主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质 外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致真菌细胞死亡，对皮肤癣菌、酵母菌、霉菌等具有 较强的抑菌和杀菌作用，渗透性强。对各种放线菌、革兰阳性和革兰阴性菌及支原体、衣原 体、毛滴虫等也有一定抑制作用。
[0003] 迄今为止，尚未见环吡酮胺及其药物组合物与糖尿病心肌病的相关性报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种环吡酮胺的药物组合物，该药物组合物中含有环吡酮 胺和一种天然产物，环吡酮胺和该天然产物可以协同治疗糖尿病肾病。
[0005] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0006] 一种具有下述结构式的化合物（I)，
[0008] -种环吡酮胺的药物组合物，包括环吡酮胺、如权利要求1所述的化合物（I)和药 学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
[0009] 进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、 崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
[0010] 进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、 膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
[0011]上述化合物（I)的制备方法，包含以下操作步骤：（a)将紫苑粉碎，用75~85%乙醇 热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取， 分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步骤(a)中正丁醇萃取物用 大孔树脂除杂，先用10 %乙醇洗脱8个柱体积，再用70 %乙醇洗脱10个柱体积，收集70 %洗 脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤(b)中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分 离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d)步 骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、4:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯 度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百 分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集10~15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到 化合物(I)。
[0012]进一步地，化合物（I)的制备方法中，步骤(a)用80%乙醇热回流提取，合并提取 液。
[0013]进一步地，化合物（I)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
[0014]进一步地，化合物（I)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃 取，得到二氯甲烷萃取物。
[0015] 上述化合物(I)在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
[0016] 上述环吡酮胺的药物组合物在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
[0017]本发明的优点：
[0018] 本发明提供的环吡酮胺的药物组合物中含有环吡酮胺和一种结构新颖的天然产 物，环吡酮胺和该天然产物单独作用时，具有治疗糖尿病肾病作用；二者联合作用时，治疗 糖尿病肾病作用更强，可以开发成治疗糖尿病肾病的药物。本发明与现有技术相比具有突 出的实质性特点和显著的进步。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0020] 实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0021] 试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化 学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
[0022] 分离方法：（a)将紫苑（2kg)粉碎，用80 %乙醇热回流提取（15L X 3次），合并提取 液，浓缩至无醇味（3L)，依次用石油醚（3L X 3次）、乙酸乙酯（3L X 3次）和水饱和的正丁醇 (3LX3次）萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步骤(a)中 正丁醇萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用10%乙醇洗脱8个柱体积，再用70%乙醇洗脱10 个柱体积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤(b)中70%乙醇洗脱 浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1 (10个柱体积）、30:1 (8个柱体积）、15:1 (10个 柱体积)和5:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d)步骤(c)中组分4用 正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1 (10个柱体积）、4:1 (8个柱体积)和2:1 (6个柱体 积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反 相硅胶分离，用体积百分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集10~15个柱体积洗脱液， 洗脱液减压浓缩得到化合物（I) (HPLC归一化纯度大于98% )。
[0023] 结构确证:册431-]\^显示[]\?1]+为111/2 537.2774，结合核磁特征可得分子式为 C32H4QO7，不饱和度为 13。核磁共振氢谱数据5H(ppm，pyridine-d5，500MHz):H-l (6 ? 94，d，J = 12.3Hz)，H-2(6.02，d，J=12.3Hz)，H-5(4.21，s)，H-6(3.52，d，J = 6.0Hz)，H-7a(2.53，dd，J = 2.0，15.1Hz)，H-7b(2.74，m)，H-8(2.00，m)，H-lla(1.93，dd，J = 8.2，13.1Hz)，H-llb (1.85，dd，J=10.9，13. lHz)，H-12(2.74，dd，J = 8.2，10.9Hz)，H-15a(1.62，dd，J = 3.0， 15.9Hz)，H-15b(2.01，m)，H-16(5.63，d，J=3.0Hz)，H-18a(5.15，s)，H-18b(4.92，s)，H-19 (6.26，s)，H-20(2.99，m)，H-21(1.01，d，J=7.2Hz)，H-22(4.46，m)，H-23a(2.03，m)，H-23b (2.22，m)，H-24(6.34，d，J=6.0Hz)，H-27(1.81，s)，H-28(1.21，s)，H-29(1.48，s)，H-30 (1.47,8)，9-0厶(：（1.97,8);核磁共振碳谱数据5(；(卩卩111，卩5^(1;[116-(15，1251抱）：145.1(01，1-C)，118.2(CH，2-C)，166.4(C，3-C)，80.7(C，4-C)，50.8(CH，5-C)，67.8(CH，6-C)，32.0(CH2， 7-C)，50.2(CH，8-C)，79.2(C，9-C)，140.4(C，10-C)，53.2(CH2，11-C)，53.6(CH，12-C)， 148.7(C，13-C)，42.4(C，14-C)，38.3(CH2，15-C)，124.8(CH，16-C)，139.4(C，17-C)，108.5 (CH2，18-C)，144.1(CH，19-C)，39.9(CH，20-C)，15.3(CH 3,21-C)，81.4(CH，22-C)，25.8(CH2， 23-C)，139.7(CH，24-C)，128.5(C，25-C)，166.2(C，26-C)，16.8(CH3,27-C)，27.2(CH 3,28-0,29.7(013,29-0,26.4(013,30-0,21.9(013,0)迎3-(：)，171.8((：，逆013-(：)。红外波谱中 的1695CHT 1和1700CHT1吸收带显示该化合物含有a，0-不饱和内酯结构。UV谱中的225nm以及 276nm吸收带表明该化合物具有几个共辄系统。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有32个碳信 号，包括十个季碳信号（四个烯碳信号，两个连氧碳信号和三个羰基碳），六个甲基(一个乙 酰甲基），五个亚甲基（一个烯属亚甲基），十一个次甲基(两个连氧碳和五个烯烃碳）。以上 官能团再结合不饱和数表明该化合物具有5个环状结构。匪R谱结合HSQC谱显示五个甲 基质子信号 Sh 1.01(lH，d，J = 7.2Hz)，1.81(lH，s)，1.21(lH，s)，1.48(lH，s)，1.47(lH，s)， 一个乙酰基甲基质子信号5h 1.97(3H，s)，一个环外稀属亚甲基质子信号5h 5.15(lH，s)和 4.92(lH，s)，五个烯烃质子信号SH 6.94(lH，d，J= 12.3Hz)，6.02(lH，d，J= 12.3Hz)，5.63 (111，(1，了 = 3.01^)，6.26(111，8)，6.34(111，(1，了 = 6.01^)，两个含氧碳信号5[13.52(111，(1，了 = 6.