4′-表柔红霉素xHCl的结晶的制作方法
【专利说明】4二表柔红霉素 xHC I的结晶
[0001 ] 本申请是申请号为201080039787.2、国际申请日为2010年09月08日、国际申请号 为PCT/EP2010/005498、进入中国国家阶段日期为2012年03月07日的发明专利申请的分案 申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及结晶4二表柔红霉素盐酸盐(4二epidaunorubicin hydrochloride)及 其生产方法。
【背景技术】
[0003] 蒽环类抗生素(Anthracycline)包含大群的天然存在的生物活性化合物。几种蒽 环类抗生素在临床中用作抗癌化疗药。临床上重要物质的例子是柔红霉素 (daunorubicin)，亚德里亚霉素，去甲氧基柔红霉素（idarubicin)，表柔比星，吡柔比星，阿 柔比星，洋红霉素和佐柔比星。蒽环类抗生素可以通过化学合成或者发酵微生物来生产。它 们直接使用（例如阿柔比星，柔红霉素和洋红霉素)或者是其他蒽环类抗生素的半合成衍生 物（例如表柔比星，去甲氧基柔红霉素，亚德里亚霉素，吡柔比星和佐柔比星）。蒽环类抗生 素能够有效的抗白血病和不同的固体癌性肿瘤。全球最普遍使用的蒽环类抗生素是亚德里 亚霉素和表柔比星。表柔红霉素是表柔比星合成中关键的中间体。
[0004] 美国专利 1^4112076，1^4345068，1^4861870，1]55945518和1]55874550公开了制备 表柔比星盐酸盐和它作为抗癌剂的用途。
[0005] 目前，用于提纯4~表柔红霉素盐酸盐的主要方法是通过加入反溶剂来将其从溶 液中无定形沉淀(amorphous precipi tat ion)。通常，在这种方法中，将表柔红霉素的碱性 溶液用甲醇盐酸(methanolic hydrochloric acid)处理，来将pH值调整为2-5，和随后通过 加入醚来沉淀4~表柔红霉素盐酸盐。
[0006] US4345068公开使用甲醇盐酸来从氯仿萃取物中沉淀4~表柔红霉素盐酸盐。虽然 称作"结晶"，但是这种方法不产生结晶，而是产生无定形的4~表柔红霉素盐酸盐。
[0007] Boivin等人（"Substitutions of allylic esters : preparation of 3_ aminoglycals and their acid-catalyzed glycosidation. Use in the partial synthesis of glycosides of the anthracycline group'，， Carbohydrate Research, 1980, 79 (2)，193-204)公开了从乙醇/醚(ether )中沉淀4'-表柔红霉素盐酸盐。同样发 现这种方法生产了无定形的，而非结晶的4~表柔红霉素盐酸盐。
[0008] 但是，4~表柔红霉素盐酸盐的无定形沉淀具有缺点，即，沉淀的4~表柔红霉素盐 酸盐仅仅是完全可溶的，并且经常不能令人满意的进行提纯。
【发明内容】
[0009] 所以，本发明要解决的问题是提供提纯和结晶4~表柔红霉素盐酸盐的简单方法， 其使得待结晶的4~表柔红霉素盐酸盐呈稳定的和易于溶解的形式。
[0010] 这个问题是通过结晶4~表柔红霉素盐酸盐的方法来解决的，该方法包括在溶剂 体系中结晶4~表柔红霉素盐酸盐，该溶剂体系包括： a) 溶剂A，其选自C1和C2卤化溶剂及其混合物， b) 溶剂B，其选自Cl -C5直链和支化的醇及其混合物，和 c) 溶剂C，其选自Cl - C5直链和支化的醇及其混合物， 其中溶剂C经选择以提供相比于溶剂B的4~表柔红霉素盐酸盐的更低溶解度。
[0011] 通过这种方法生产了结晶4~表柔红霉素盐酸盐。
[0012] 本发明的方法利用4~表柔红霉素盐酸盐作为起始材料。对于4~表柔红霉素盐酸 盐的来源和形式没有进一步的限制。例如可以使用4~表柔红霉素盐酸盐，其是在之前的化 学合成中由前体产生的。同样，可以使用市售的4~表柔红霉素盐酸盐，其要进一步提纯。还 可以使用这样的4~表柔红霉素盐酸盐，其是通过使用合适的微生物来生产的，并且在随后 的步骤中转化成相应的盐酸盐。具体的，可以使用包含杂质的起始材料4~表柔红霉素盐酸 盐，所述杂质例如前述合成步骤产生的杂质。
[0013] 4~表柔红霉素盐酸盐是在溶剂体系中结晶的，该溶剂体系包含彼此不同的溶剂 A，B和C。所以，此处所述的溶剂体系包含至少三种不同种类的溶剂。
[0014] 选择溶剂A以具有溶解4~表柔红霉素盐酸盐的能力。关于它的结构，溶剂A选自C1 和C2卤化溶剂及其混合物。溶剂A可以是单种溶剂或者是溶剂的混合物，但是优选是单种溶 剂。通常，作为溶剂A，可以使用任何溶剂，只要它具有一个或者两个碳原子，包含至少一种 卤素原子，并且适于溶解4~表柔红霉素盐酸盐。优选溶剂A包含1-3个和更优选2或者3个卤 素原子。作为卤素，氯和溴是优选的。该卤素原子可以相同或者不同。例如溶剂A可以是化合 物，其具有至少一个氯原子和/或至少一个溴原子。优选的是溶剂A中存在的卤素原子是氯 原子。用作溶剂A的化合物可以包含除了卤素原子之外另外的官能团。另一方面，优选的是 溶剂A不包含这样的另外的官能团。根据一种优选的实施方案，溶剂A是饱和化合物，并且因 此不包含双键。此外可以优选的是溶剂A具有仅仅一个碳原子。优选溶剂A选自二氯甲烷，二 溴甲烷，氯仿，溴仿，二氯乙烷(例如1，1 -二氯乙烷或者1，2-二氯乙烷），二溴乙烷(例如1，2-^漠乙烧），二氣乙烧(例如1，1，1_二氣乙烧或者1，1，2 -二氣乙烧），四氣乙烧(例如1，1，2， 2-四氯乙烷)及其混合物。更优选地，溶剂A选自氯仿，二氯甲烷及其混合物。
[0015] 溶剂B是基于它的提纯4~表柔红霉素盐酸盐中的普通杂质的能力来选择。它选自 Cl- C5直链和支化的醇及其混合物。溶剂B可以是单种溶剂或者溶剂的混合物，但是优选是 单种溶剂。具有Cl- C5碳骨架的每种醇可以用作溶剂B，只要它能够允许提纯4~表柔红霉 素盐酸盐就行。尤其，溶剂B可以是单醇或者多元醇。此外，溶剂B包括具有除了羟基之外另 外的官能团的醇。但是，优选的是溶剂B不具有另外的官能团。此外，优选的是溶剂B是饱和 化合物，并因此不包含双键或者叁键。根据一种优选的实施方案，溶剂B选自Cl - C3直链和 支化的醇及其混合物。根据另外一种优选的实施方案，溶剂B选自C1直链和支化的醇，C2直 链和支化的醇，C3直链醇及其混合物。最优选溶剂B选自甲醇，乙醇，1-丙醇及其混合物。
[0016] 所选择的溶剂C是4~表柔红霉素盐酸盐的反溶剂。它选自Cl- C5直链和支化的醇 及其混合物。溶剂C可以是单种溶剂或者溶剂的混合物，但是优选单种溶剂。溶剂C还经选择 以提供相比于溶剂B的4~表柔红霉素盐酸盐的更低溶解度。在本文上下文中，应当指出的 是在本领域技术人员的技术知识内，从此处所述的醇中确定作为溶剂C的那些醇，相比于溶 剂B，它们为4~表柔红霉素盐酸盐提供更低的溶解度。例如，本领域技术人员可以将4~表 柔红霉素盐酸盐溶解在选自Cl- C5直链和支化的醇及其混合物的溶剂中，并且确定这种溶 剂对于4~表柔红霉素盐酸盐的溶解能力。在接下来的步骤中，本领域技术人员能够将4~ 表柔红霉素盐酸盐溶解在选自Cl - C5直链和支化的醇及其混合物的不同溶剂中，并且确定 这种溶剂对于4~表柔红霉素盐酸盐的溶解能力。从所测试的两种溶剂，本领域技术人员指 定4~表柔红霉素盐酸盐在其中溶解度更高的醇作为溶剂B。因此，本领域技术人员指定4~ 表柔红霉素盐酸盐在其中溶解度较低的醇作为溶剂C。可以将具有Cl- C5碳骨架的每种醇 用作溶剂C，只要它能够充当4~表柔红霉素盐酸盐的反溶剂就行。例如，溶剂C可以是单醇 或者多元醇。此外，溶