灯盏花乙素类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种灯盏花乙素类化合物及其制备方 法和应用。
【背景技术】
[0002] 灯盏花乙素，又名灯乙素、灯盏乙素、灯盏细辛等，是从彝族药灯盏花中提取的黄 酮类化合物，其分子结构为：
[0003]
[0004] 灯盏花乙素临床上主要用于治疗脑血栓、脑梗塞、中风后瘫痪、冠心病、心绞 痛等疾病，疗效确切。但由于其溶解性差（〇.〇56g/L)，口服绝对生物利用度低，只有 0. 4±0. 19%，严重影响其口服应用的效果。普通注射液和粉针剂注射给药半衰期短，体内 消除迅速。因此，灯盏花乙素在临床应用上受到了一定的限制。
[0005] 灯盏花乙素的化学结构改造近年来受到重视，目前，灯盏花乙素的结构改造主要 集中在糖苷片段的羧基酯化制备前药，包括乙酯、苄酯、羟乙酰胺酯与聚乙二醇酯等。还有 研究认为苷元片段为药效形式，从而对苷元进行结构改造，如4-L氨基酸酯，4' -N-取代氨 甲基苯甲酸酯等，尽管这些前药类型明显改善了灯盏花乙素原药的理化性质，提高了生物 活性，但是它们仍然存在药代动力学与药效学性质的不足，至今仍未上市或进入临床研究。
【发明内容】
[0006] 基于此，本发明的目的在于克服现有技术中灯盏花乙素水溶性差及绝对生物利用 度低的缺陷，提供一种灯盏花乙素类化合物，该类化合物为高水溶性的灯盏花乙素衍生物 前药，可在血液或体内通过内在的酶快速转化成灯盏花乙素。
[0007] 为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
[0008] 具有式I结构特征的灯盏花乙素类化合物或其药学上可接受的盐：
[0009]
[0010] 其中：Ri选自：氢、-p( = 0) (〇M) 2、-S( = 0)2(0M)、-(CRsR9)-X-U ;
[0011] R2选自：氢、-p ( = 0) (OM) 2、-s ( = 0) 2 (OM)、- (CR10Rn) -Y-V ;
[0012] R3选自：氢、-P ( = 0) (OM) 2、-S ( = 0) 2 (OM)、- (CR12R13) -Z-W ;
[0013] 且札、R2、R3不同时为氢；
[0014] R4、R5、&独立选自：氢、-P ( = 0) (OH) 2、-S ( = 0) 2 (OH);
[0015] R7选自：氢、M，C。链烃基、C 3_C1Q环烷基、芳基、饱和或不饱和的杂环基；
[0016] Rs、R9、R1(]、Rn、R12、R 13分别独立选自：氢、C「C6烷基、C「C6取代烷基，C 2-C6烯基、 C2_C6取代烯基；
[0017] X、Y、Z 分别独立选自：0、NH、S ;
[0018] U、V、W分别独立选自：P0具、S03M ;
[0019] M选自：氢、金属阳离子、或具氨基的有机碱盐和氨基酸中质子化的碱性基团部 分。
[0020] 上述Q-Ci。链烃基优选C 链烃基，C 3-Ci。环烷基优选C 3-(：7环烷基。
[0021] 在其中一个实施例中，选自下述通式II的化合物：
[0022]
[0023] 在其中一个实施例中，所述金属阳离子选自：Na+，K+，Mg 2+，Ca2+，Zn2+。
[0024] 在其中一个实施例中，札选自：氢；
[0025] R2选自：氢；
[0026] R3选自：-P ( = 〇) (〇H) 2、-S ( = 0) 2 (0H);
[0027] R4、R5、R6选自：氢；
[0028] R7 选自：M。
[0029] 在上述其中一个实施例中，M选自：氢、Na+。
[0030] 在其中一个实施例中，所述药学上可接受的盐选自：金属盐、氨基酸盐、有机碱盐。 其中，所述金属盐选自：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐，所述氨基酸盐选自：赖氨酸盐、精氨 酸盐，所述有机碱盐选自：氨基丁三醇盐、氨基乙醇盐。
[0031] 本发明还公开一种上述的灯盏花乙素类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0032] 1)式1的灯盏花乙素在盐酸甲醇的作用下生成式2的灯盏花乙素甲酯；
[0033] 2)式2的灯盏花乙素甲酯与乙酸酐反应，生成式3的全乙酰基灯盏花乙素；
[0034] 3)式3的全乙酰基灯盏花乙素在弱碱性条件下，进行选择性酚羟基的水解，获得 式4的部分乙酰基灯盏花乙素；
[0035] 4)式4的部分乙酰基灯盏花乙素与磷酸化试剂反应，获得相应的式5的磷酸化化 合物；所述磷酸化试剂选自：三氯氧磷、或氯磷酸二乙酯、或三价磷衍生物与氧化剂、或亚 磷酸二乙酯；所述氧化剂优选和双氧水；
[0036] 或者式4的部分乙酰基灯盏花乙素与磺酸化试剂反应，获得相应的式7的磺酸化 化合物；所述磺酸化试剂选自：三氧化硫吡啶，氯磺酸，磺酰氯；
[0037] 或者式4的部分乙酰基灯盏花乙素与甲氧基磷酸化试剂反应，获得相应的式9的 甲氧基磷酸化化合物；所述甲氧基磷酸化试剂选自：氯甲基磷酸酯，优选氯甲氧基二叔丁 基磷酸酯；
[0038] 5)将步骤4)得到的产物在脱去乙酰基和保护基，即得；优选在碱性条件下脱去乙 酰基和保护基。
[0039] 反应路线如下所示：
[0040]
[0041] 其中：R14、R15分别独立选自：甲基、乙基、叔丁基、卞基、对甲氧基卞基。
[0042] 在其中一个实施例中，还包括步骤6)将步骤5)得到的式6产物或8产物或10产 物与碱反应，制成盐类化合物；
[0043] 反应路线如下所示：
[0045] 本发明还公开一种上述的灯盏花乙素类化合物或其药学上可接受的盐在制备预 防和治疗心血管疾病药物中的应用。
[0046] 在其中一个实施例中，所述心血管疾病为脑血栓、脑梗塞、中风后瘫痪、冠心病、心 绞痛。
[0047] 本发明还公开一种用于心血管疾病的药物组合物，包括作为活性成分的上述的灯 盏花乙素类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0048] 上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如 水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等； 湿润剂如甘油等；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钙等；吸收促进剂如季铵化合物等；表面 活性剂如十六烷醇等；吸收载体如高岭土和皂黏土等；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钠和镁、聚 乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其他辅剂如香味剂、甜味剂等。
[0049] 本发明的灯盏花乙素类化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或胃肠 外给药的方式施用于需要该治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、 粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠 胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水、粉针或油性悬浮剂等。还可以制成其他非口给 药形式，例如栓剂、鼻喷雾剂等。
[0050] 本发明的灯盏花乙素类化合物可经口或不经过口给药，给药量因药物不同而各有 不同，对成人来说，每天50-800mg比较合适。
[0051] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0052] 本发明的具有式I结构特征的灯盏花乙素类化合物或其药学上可接受的盐，是在 不影响灯盏花乙素生物活性的基础上添加水溶性基团，使其水溶性均大于l〇〇mg/mL的溶 解度。通过提高其水溶性来提高其生物利用度。
[0053] 并且，这些灯盏花乙素类化合物在血液中或体内能通过内在的酶（如磷酸酯酶 phosphotases和酯化酶esterases)快速转化成灯蓋花乙素，其半衰期t1/2为15分钟至3 小时，即可释放出有扩张脑血管，增加脑血流量，改善微循环，对抗血小板聚集作用的灯盏 花乙素，故这类灯盏花乙素类化合物可作为前药，用于治疗心脑血管疾病，相比直接给予灯 盘花乙素提尚了药效。
[0054] 本发明的高水溶性灯盏花乙素衍生物有利于灯盏花乙素的临床应用，解决了不良 反应等问题。
【具体实施方式】
[0055] 本文所用术语"链烃基"意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂 肪烃基。例如，"链烃基"中"C「C 6"的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5 或6个碳原子的基团。例如，"(；-(：6链烃基"具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 叔丁基、异丁基、戊基、己基等。
[0056] 术语"环烷基"指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如"环烷基"包括 环丙基、甲基-环丙基、2, 2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
[0057] 术语"烯基"意指具有至少一个碳碳双健的2-10个碳原子的直链或支链基团。更 优选的烯基是具有2-8个碳原子的"低级烯基"。最优选的低级烯基是具有2-4个碳原子的 基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、稀丙基、丙烯基、丁烯基和4 -甲基丁烯基。术语"稀 基"和"低级烯基"包括具有"顺式"和"反式"取向的基团。
[0058] 术语"芳基"，是指含有一个或两个环的碳环芳族系统，其中所述环可以稠合的方 式连接在一起，包括芳族基团例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。更优选的芳基是苯 基。
[0059] 术语"杂环基"包括饱和的含有杂原子的环基和杂芳基，其中杂原子可以选自氮、 硫、磷、硅和氧及氮、硫、磷的任何氧化态形式，更优选的杂环基为5-7元杂环基。
[0060] 术语"取代"意指用卤素（即氟、氯、溴或碘原子）取代碳链上的氢。如"(^(：6取 代烷基"意指氯甲基、溴乙基、3-氯丙基、4-氯丁基等。
[0061 ] 除在文献中已知的或在实验室程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显 示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化 合物或任何特定的取代基，所述的方法仅仅意在进行描述，并且并不构成对本发明所具有 的范围的限制。
[0062] 其中：DMF指代二甲基甲酰胺，DCM指代二氯甲烷，TLC指代薄层色谱，Et3N指代三 乙胺，TMSBr指代三甲基溴硅烷，THF指代四氢呋喃，TFA指代三氟乙酸，eq指代当量。
[0063] 以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范 围。
[0064] 实施例1灯盏花乙素磷酸钠的制备
[0065] 按照下述路线进行：
[0067] (1)式2的灯盏花乙素甲酯的制备
[0068] 取100mL甲醇于两口瓶，氮气保护，冷却至丨」0°C，加入乙酰氯（2mL，2. 8mmol)，30min 后加入灯盏花乙素（化合物1) (4. 62g，lOmmol)的DMF溶液15mL，搅拌15分钟，缓慢恢复 室温，逐渐有白色固体析出，升温40°C反应4h，降温-10°C冷却lh，过滤，滤液用水洗一次， 滤饼真空干燥。得黄色固体灯盏花乙素甲酯（式2所示）3.65g，收率77%。产物表征数 据,H NMR(400MHz，DMSO) S 10. 37 (s，1H，Ar-〇H)，8. 61 (s，1H，Ar-〇H)，7. 94, 7. 92 (d，2H，C2,， 6，-H)，6. 99 (s, 1H, Ar-H)，6. 95-6. 93 (d, 2H, C3，,5，-H)，6. 81 (s, 1H,