一种基于3，4-二甲氧基苯基的取代苯甲酰胺新化合物、制备方法及用图
【专利摘要】本发明提供了一种新化合物，该化合物的名称为5-[3-（2,5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苄基）-脲基]-N-（3,4-二甲氧基苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺，该化合物的分子量为630.7，该化合物的结构见结构式（化合物1）；同时本发明提供了该化合物1的制备方法；本发明提供的化合物有很好的类药性，可用于新药研究领域尤其是II型糖尿病创新药物研究领域。
【专利说明】
一种基于3,4-二甲氧基苯基的取代苯甲酰胺新化合物、制 备方法及用途
技术领域
[0001] 本发明涉提供一种5-[3_ (2, 5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苄基）-脲 基]-N-(3, 4-二甲氧基苯基)-2_乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及其在创新药物研究 中的用途，该化合物分子量小，结构新颖，性质稳定，结构简单，适用于创新药物研究开发， 属于化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 脲类化合物（ ）在与药物靶点分子(蛋白质、酶等大分子)活性口袋结合时， 由于脲基结构中氮原子上的氢原子是可与药物靶点分子活性口袋中关键氨基酸残基结合 的很好的氢键给体，且其脲基中羰基是与药物靶点分子活性口袋中关键氨基酸残基结合的 很好的氢键受体，故在创新药物研究的化合物设计中，该类基团是很好的优势基团。化合物 5-[3- (2, 5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苄基)-脲基]-N- (3, 4-二甲氧基苯基)-2_乙 氧基苯甲酰胺是含有脲基结构的脲类化合物，该化合物结构新颖，性质稳定，结构简单，在 计算机辅助药物设计的对接研究中发现该化合物能与一些II型糖尿病的药物靶点有较好 的结合，具有一定的创新药物研究开发前景。
【发明内容】
[0003] 1、一种新化合物，其特征在于，该化合物的名称为5-[3- (2, 5-二甲氧基-4-甲 磺酰基氨基-苄基）-脲基]-N- (3, 4-二甲氧基苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物1)，该 化合物的分子量为630. 7,该化合物的结构式为下式化合物1所示。
[0004] 2、一种制备新化合物5_[3_ (2, 5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苄基）_脲 基]-N- (3, 4-二甲氧基苯基)-2_乙氧基苯甲酰胺的方法，其特征在于，包括如下反应路线 1所示反应步骤g6、反应步骤g7、反应步骤g8、反应步骤g、反应步骤h、反应步骤i如下共 6个反应步骤，其中反应步骤g、反应步骤h、反应步骤i这3步反应的条件特征如下：
反应步骤g的条件为：2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄基胺与化合物G摩尔比范围为 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺与化合物G摩尔比=0. 8:1~5:1 )，溶剂为N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亚砜或丙酮或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为50~120度，反应时间为 5~18小时，反应结束后经浓缩、萃取、结晶等进行纯化得产品化合物H，收率范围50%~90% ; 反应步骤h的条件为：六水合氯化镍与化合物H摩尔比范围为0. 9:1~2. 5:1，硼氢化钠与化 合物H摩尔比范围为0. 9:1~4:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的 组合，反应时间为10分钟~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物I， 收率范围50%~95% ; 反应步骤i的条件为：烷基磺酰氯与化合物I摩尔比范围为0. 8:1~1. 5:1，吡啶与化 合物I摩尔比范围为0. 9:1~1. 5:1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲 酰胺或二甲亚砜或丙酮或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80度，反 应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得产品化合物1，收率范围 50%~95%。
[0005] 3、本发明提供的化合物有较好的类药性，可用于新药研究领域尤其是治疗II型 糖尿病创新药物研究领域。
[0006] 4、一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接 受的盐。
[0007] 5、根据权利要求4所述的药物组合物，其特征是，该药物组合物进一步含有一种 或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0008] 6、根据权利要求4所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物或其药学上可接 受的盐作为活性成分占总重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。 具体实施例
[0010] 实施例1:5-[3-(2,5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苄基)-脲基]4-(3,4-二 甲氧基苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物1)的结构式如下：
化合物5-[3_ (2, 5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苄基)-脲基]-N- (3, 4-二甲氧基 苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺的合成路线如下：
化合物5-[3_ (2, 5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苄基)-脲基]-N- (3, 4-二甲氧基 苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺的具体制备方法如下：反应步骤g6 (化合物G1-6的制备）：将 2-乙氧基-5-硝基-苯甲酰氯（500mg，2. 18mmol)加入100ml前型瓶中，加入二氯甲烧完全 溶解，再加入3, 4-二甲氧基苯胺（368mg，2. 18mmol)，再加入三乙胺（242mg，2. 40mmol)，室 温反应0.5 -2 h，反应结束用10%的盐酸溶液洗涤三次，减压浓缩得到粗品，用柱层析法快 速分尚，用二氯甲烧洗脱，得到纯品2-乙氧基_N_(3,4-甲氧基-苯基)_5_硝基-苯甲酰胺 (550mg，72. 9%);反应步骤g7 (化合物G1-7的制备):将2-乙氧基-N- (3, 4-二甲氧基-苯 基）-5-硝基-苯甲酰胺（520mg，1. 50mmol)加入100ml前型瓶中加入甲醇，再加入六水合 氯化镍（613mg，2. 58mmol)，完全溶解后，再加入硼氢化钠（196mg，5. 15mmol)，反应5-10分 钟，反应结束后进行减压浓缩，加入10%的盐酸溶液，用乙酸乙酯洗涤三次，得到水相，加入 氨水调节PH > 11，用乙酸乙酯洗涤3次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法 进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品5-氨基-2-乙氧基-N- (3,4-二 甲氧基-苯基）-苯甲酰胺（360mg，75.9 %);反应步骤g8 (化合物G1-8的制备）：将氯甲酸 苯酯（163. 4mg，1. 04mmol)加入100ml的前型瓶中，加入二氯甲烧，再加入5-氨基-2-乙氧 基 _N_(3,4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺（330mg，1. 04mmol)和三乙胺（116mg，1. 15 mmol )， 室温反应0. 5-2 h，反应结束后用10%的盐酸溶液洗涤3次，减压浓缩得到粗品，用乙醇进行 重结晶可得到纯品[4-乙氧基-3- (3,4_二甲氧基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-氨基甲酸 苯酯（420mg，产率86. 9%);反应步骤g (化合物H的制备）：将2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄 基胺（166mg，0. 72mmol)、[4-乙氧基-3- (3,4_二甲氧基-苯基氨基甲酰基）-苯基]-氨 基甲酸苯酯（400mg，0. 69mmol)和三乙胺（0. 77g，7. 6mmol)加入100ml的前型瓶中，加入二 恶烷，加热至60-80°C，反应过夜，反应结束后减压浓缩得到粗品，用甲醇进行重结晶，得到 纯品5-[3-(2,5-二乙氧基-4-硝基-苄基)-脲基]-2-乙氧基4-(3,4-二甲氧基-苯 基）-苯甲酰胺（270mg，产率64. 4%);反应步骤h (化合物I的制备）：将5-[3_ (2, 5-二乙 氧基-4-硝基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N- (3,4_二甲氧基-苯基）-苯甲酰胺（250 mg ，0. 46mmol)加入100ml的前型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化镍（189mg，0. 80 mmol)， 完全溶解后，再加入硼氢化钠（60. 4mg，1. 59mmol)，室温反应5-10分钟，反应结束后进行减 压浓缩，加入10%的盐酸溶液，用乙酸乙酯洗涤三次，得到水相，加入氨水调节PH > 11，用 乙酸乙酯洗涤3次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二 氯甲烧/甲醇为洗脱剂，得到纯品5- [3_(4-氨基-2, 5-二乙氧基-苄基)-脈基]_2_乙氧 基4-(3,4-二甲氧基-苯基）-苯甲酰胺（17〇11^，67.2%);反应步骤1(化合物1的制备) ： 将5- [3- (4-氨基-2, 5-二乙氧基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-N- (3,4_二甲氧基-苯 基）-苯甲酰胺（150mg，0. 27mmol)加入加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入吡啶 (23. 5mg，0. 30mmol)，进行氮气保护，加入甲基磺酰氯（31. lmg，0. 29mmol)，室温反应过夜， 反应结束后，用10%的盐酸溶液洗涤三次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱 法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品5-[3_ (2, 5-二乙氧基-4-甲磺 酰基-苄基)-脲基]-2-乙氧基4-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺（9〇11^，52.9%)。 111 NMR (400 MHz, DMS0) 8 10.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, / = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, /=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, / = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (t, / = 5. 7 Hz, 1H), 4.22 (d, / = 5. 6Hz, 2H), 4.13 (q, /=6.8Hz, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.73 (d, /=6.0 Hz, 6H), 2.93 (s, 3H), 1. 42 - 1. 29 (m, 9H) 〇
【主权项】
1. 一种新化合物，其特征在于，该化合物的名称为5-[3-(2, 5-二甲氧基-4-甲磺酰基 氨基-苄基）-脲基]-N- (3, 4-二甲氧基苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物1)，该化合物 的分子量为630. 7,该化合物的结构式为下式化合物1所示。2. 一种制备新化合物5-[3_ (2, 5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苄基）-脲 基]-N- (3, 4-二甲氧基苯基)-2-乙氧基苯甲酰胺的方法，其特征在于，包括如下反应路线 1所示反应步骤g6、反应步骤g7、反应步骤g8、反应步骤g、反应步骤h、反应步骤i如下共 6个反应步骤，其中反应步骤g、反应步骤h、反应步骤i这3步反应的条件特征如下：反应步骤g的条件为：2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄基胺与化合物G摩尔比范围为 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺与化合物G摩尔比=0. 8:1~5:1 )，溶剂为N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亚砜或丙酮或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为50~120度，反应时间为 5~18小时，反应结束后经浓缩、萃取、结晶等进行纯化得产品化合物H，收率范围50%~90% ; 反应步骤h的条件为：六水合氯化镍与化合物Η摩尔比范围为0. 9:1~2. 5:1，硼氢化钠与化 合物Η摩尔比范围为0. 9:1~4:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的 组合，反应时间为10分钟~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物I，收 率范围50%~95% ;反应步骤i的条件为：烷基磺酰氯与化合物I摩尔比范围为0. 8:1~1. 5:1， 吡啶与化合物I摩尔比范围为0. 9:1~1. 5:1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N - 二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为 0~80度，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶或柱层析等进行纯化得产品化合物 1，收率范围50%~95%。3. 本发明提供的化合物有较好的类药性，可用于新药研究领域尤其是治疗II型糖尿 病创新药物研究领域。4. 一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的 盐。5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征是，该药物组合物进一步含有一种或多 种药学上可接受的载体或赋形剂。6. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物或其药学上可接受的 盐作为活性成分占总重量比50%~99. 5%。
【文档编号】A61P3/10GK105820091SQ201510001344
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2015年1月5日
【发明人】杜永丽, 刘培红, 凌浩
【申请人】齐鲁工业大学