一种制备取代乙基芳基砜的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备取代乙基芳基砜的方法。该方法为：将式II所示化合物、式III所示化合物和碱混匀于溶剂中进行偶联反应，反应完毕得到R2′为-CH2CH2R2的所述式I所示化合物；或者包括如下步骤：将式II所示化合物、丙炔酸乙酯和碱混匀于溶剂中进行偶联反应，反应完毕得到R2′为-CH＝CHC＝OOCH2CH3的所述式I所示化合物。该方法、普适、便捷，反应体系简单，反应条件温和，并且非常容易放大到克级，反应原料的简单易得，所使用的碱和原料亦非常的廉价易得，原子利用率较高，溶剂毒性低。
【专利说明】
一种制备取代乙基芳基砜的方法
技术领域
[0001] 本发明属于精细化工产品催化合成领域，涉及一种制备取代乙基芳基砜的方法。
【背景技术】
[0002] 砜类化合物是一类很重要的化学合成起始原料，以其为起点可进行多样化的反应 构筑不同的结构单元，并且砜自身的结构单元广泛存在于生物活性分子之中并承担着活性 核心的作用，因此也广泛用于药物等领域。例如氨苯砜、苯丙砜等就是一种常用的抗麻风药 物，而得到广泛的应用。此外还有研究证明含有砜类结构或者是磺酰胺结构的物质对于基 质金属蛋白酶有抑制作用，因此该类物质可以应用于治疗病理过程中有基质金属蛋白酶参 与的疾病，包括肿瘤、关节炎、动脉硬化、牙周病等。
[0003] 传统的合成烷基芳基砜方法是以亚磺酸钠为原料，在金属催化剂作用下，配合外 加氧化剂（如氧气）和其他添加剂与烯烃反应而来，这类方法往往需要分步进行，并且体系 复杂，还伴有副产物生成。基于砜类化合物的重要性，开发新的高效、绿色的合成方法具有 很大意义。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种制备取代乙基芳基砜的方法。
[0005] 本发明提供的制备式I中R2'为_CH2CH2R 2的式I所示化合物（也即取代乙基芳 基砜）的方法，包括如下步骤：
[0006]
[0007] 所述式I中，R1为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环 基；
[0008] 所述-CH2CH2R2中，R 2为-CN、苯磺酰基或C1-C7的酯基；
[0009] 将式II所示化合物、式III所示化合物和碱混匀于溶剂中进行偶联反应，反应完 毕得到所述式I中R 2'为_CH2CH2R2的式I所示化合物；
[0010]
[0011] 所述式II中，R1均为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂 环基。
[0012] 本发明还提供了一种制备式I中R2'为-CH = CHC = 00CH2CH3的式I所示化合物 (也即取代乙基芳基砜）的方法，包括如下步骤：
[0013] 将式II所示化合物、丙炔酸乙酯和碱混匀于溶剂中进行偶联反应，反应完毕得到 所述式I中R 2'为-CH = CHC = 00CH2CH3的式I所示化合物；
[0014]
[0015] 所述式I中，R1为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环 基；
[0016]
[0017] 所述式II中，R1均为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂 环基。
[0018] 上述方法中，所述式II中，R1均为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取 代基的芳香杂环基；所述含有取代基的苯基和含有取代基的芳香杂环基中，取代基均选自 甲基、甲氧基、氯、-CN(也即腈基）和三氟甲基中的至少一种；
[0019] 所述芳香杂环基具体为噻吩基
[0020] R1具体为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对三氟甲基苯基、对腈基苯 基或2-噻吩基；
[0021] 所述式III中，R2均为-CN(腈基）、苯磺酰基或C1-C7的酯基。
[0022] 所述式I和式III中，C1-C7的酯基具体为C1-C6的酯基和苄酯基中的任意一种； 其中，C1-C6的酯基具体可为C1-C4的酯基或C1-C5的酯基，更具体可为甲酯基、乙酯基、正 丁酯基或叔丁酯基。
[0023] 所述式II所示化合物具体可为N-羟基苯磺酰胺、N-羟基-4-甲氧基苯磺酰胺、 N-羟基-4-甲基苯磺酰胺、N-羟基-4-氯苯磺酰胺、N-羟基-4-三氟甲基苯磺酰胺、N-羟 基-4-腈基苯磺酰胺或N-羟基-2-噻吩磺酰胺；
[0024] 所述式III所示化合物具体可为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸 叔丁酯、丙烯酸苄酯、丙烯腈或苯基乙烯基砜；
[0025] 所述式I所示化合物具体可为如下化合物中的任意一种：
[0026] 、
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[0027] 所述碱为有机碱或无机碱，具体可为醋酸钠、碳酸钠或三乙胺，优选醋酸钠。
[0028] 所述碱的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的0. 5-2. 0倍，优选0. 8~1. 2倍， 具体可为1. 〇倍；
[0029] 所述式III所示化合物的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的1. 0~5. 0倍， 优选1. 8~2. 0倍，具体可为2. 0倍；
[0030] 所述丙炔酸乙酯的投料摩尔用量均为所述式II所示化合物的1. 0~5. 0倍。
[0031] 所述溶剂均选自甲醇、乙腈、四氢呋喃、N，N_二甲基甲酰胺（简称DMF)、三乙胺和 甲苯中的至少一种。
[0032] 所述偶联反应步骤中，温度为30~80 °C，具体可为60 °C ;
[0033] 时间为8小时~24小时，具体可为12小时~16小时。该反应时间视不同式II 所示反应物不同而变化，反应是否完毕可通过薄层色谱监测式II所示N-羟基芳基磺酰胺 是否消耗完而知。
[0034] 所述反应具体可为在密封体系（如封管）中进行的。
[0035] 本发明提供的合成取代乙基芳基砜的方法，是由N-羟基芳基磺酰胺及其衍生物 与烯烃进行加成反应而制得的取代乙基芳基砜。该方法具有以下特点：（1)普适。反应对 带不同取代基的底物和对带噻吩等杂环的底物均适用，使得该体系能够得到取代基多样化 的化合物结构。（2)便捷。反应体系简单，反应条件温和，并且非常容易放大到克级（参加 实施例8)。（3)经济。反应原料的简单易得，所使用的碱和原料亦非常的廉价易得。（4)绿 色。原子利用率较高，溶剂毒性低。（5)应用前景广。反应所得式I取代乙基芳基砜为一类 基质金属蛋白酶抑制剂，在医药方面，尤其是肿瘤细胞的抑制方面有潜在的应用。
【附图说明】
[0036] 图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱图。
[0037] 图2为实施例1所得目标产物的核磁共振碳谱图。
[0038] 图3为实施例7所得目标产物的核磁共振氢谱图。
[0039] 图4为实施例7所得目标产物的核磁共振碳谱图。
[0040] 图5为实施例15所得目标产物的核磁共振氢谱图。
[0041] 图6为实施例15所得目标产物的核磁共振碳谱图。
【具体实施方式】
[0042] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所 述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
[0043] 下述实施例中，在反应完毕后，可按照常规硅胶柱色谱方式进行分离提纯，具体可 按照如下方式进行分离纯化：将反应完毕后所得反应体系原液转移到圆底烧瓶中，加入一 定量的硅胶，将溶剂旋蒸干，得到含产物的硅胶；使用1〇〇~200目的硅胶和石油醚装柱，使 用干法上柱；先用石油醚作为洗脱剂进行洗脱，用薄层色谱监测，待未反应的式III所示炔 烃原料洗脱出之后，用石油醚-丙酮混合溶剂进行洗脱，石油醚和丙酮的比例视反应物和 产物的极性而不同，需要通过薄层色谱的结果进行估计，丙酮的体积分数一般为2~20% ; 收集包含反应产物I的溶液，旋蒸掉溶剂后真空干燥，称重并计算产率。
[0044] 实施例1
[0045] 将归属式II所示化合物（R1为苯基）的N-羟基苯磺酰胺（也即苯磺酰异羟肟 酸）（173.0mg，L0mm 〇l)、归属式III所示化合物的丙烯酸甲酯（R2为甲酯基）（172.0mg， 2. Ommol)与醋酸钠（82. 0mg，1.0mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至 60°C进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体（212. Omg， 93% ) 〇
[0046] 图1和图2分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知该化 合物结构正确。
[0047] 实施例2
[0048] 将N-羟基苯磺酰胺（173. Omg，1. Ommol)、丙稀酸乙酯（200. lmg，2. Ommol)与醋酸 钠（82. Omg，1. Ommol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C进行偶联反应 16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体（203. 3mg，84% )。
[0049]
[0050] 实施例3
[0051] 将 N-羟基苯磺酰胺（173. Omg，1. Ommol)、丙稀酸正丁酯（256. 2mg，2. Ommol)与醋 酸钠（82. Omg，1. Ommol)溶于2mL甲醇中，加热至60°C进行偶联反应16小时。反应结束后 柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体（218. 7mg，81% )。
[0052]
[0053] 实施例4
[0054] 将 N-羟基苯磺酰胺（173. Omg，1. Ommol)、丙稀酸叔丁酯（256. 2mg，2. Ommol) 与醋酸钠（82. Omg，l. Ommol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60 °C 进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到黄色固体（217. 8mg，81% )。
[0055] 实施例5
[0056] 将N-羟基苯磺酰胺（173. Omg，1. Ommol)、丙稀酸节酯（324. 2mg，2. Ommol)与醋酸 钠（82. Omg，1. Ommol)溶于2mL乙腈溶液中（因为在甲醇中会发生酯交换，故选用乙腈作为 溶剂，本例也可说明该反应可在乙腈中进行，但是产率较低），于密封体系（如封管）中加热 至60°C进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到黄色油状液体（127. 7mg， 42% ) 〇
[0057]
[0058] 实施例6
[0059] 将 N-羟基苯磺酰胺（173. Omg，1. Ommol)、丙稀腈（106. Omg，2. Ommol)与醋酸钠 (82. Omg，1. Ommol)溶于2mL甲醇中，加热至60°C进行偶联反应16小时。反应结束后柱色 谱分离纯化，得到白色固体（156. 8mg，80% )。
[0060]
[0061] 实施例7
[0062] 将N-羟基苯磺酰胺（173. Omg，1. Ommol)、丙炔酸乙酯（490.0 mg，5. Ommol)与醋酸 钠（82. Omg，1. Ommol)混合于封管中，于密封体系（如封管）中加热至60°C进行偶联反应 16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体（158. 4mg，66% )。
[0063]
[0064] 图3和图4分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知该化 合物结构正确。
[0065] 实施例8
[0066] 将N-羟基-4-甲氧基苯磺酰胺（812. Omg，4. Ommol)、丙稀酸甲酯（688. Omg， 8. Ommol)与醋酸钠（328. 0mg，8mmol)溶于8mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热 至60°C进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色固体（898. Omg， 87% ) 〇
[0067] 实施例9
[0068] 将N-羟基-4-甲氧基苯磺酰胺（203. Omg，1. Ommol)、丙稀酸乙酯（200. lmg， 2. Ommol)与醋酸钠（82. Omg，lmmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至 60°C进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体（160. 48mg， 59% ) 〇
[0069]
[0070] 实施例10
[0071] 将N-羟基-4-甲基苯磺酰胺（187. Omg，1. Ommol)、丙烯酸甲酯（172. Omg， 2. Ommol)与醋酸钠（82. Omg，lmmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C 进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体（181. 5mg，75% )。
[0072]
[0073] 实施例11
[0074] 将N-羟基-4-甲基苯磺酰胺（187. Omg，1. Ommol)、丙稀酸乙酯（200. lmg， 2. Ommol)与醋酸钠（82. Omg，lmmol)溶于2mL甲醇中，加热至60°C进行偶联反应16小时。 反应结束后柱色谱分离纯化，得到黄色油状液体（212. 5mg，83% )。
[0075]
[0076] 实施例12
[0077] 将 N-羟基-4-氯苯磺酰胺（207. Omg，1. Ommol)、丙稀酸甲酯（172. Omg，2. Ommol) 与醋酸钠（82.0mg，lmmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C进行偶联 反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体（217. 5mg，83% )。
[0078]
[0079] 实施例13
[0080] 将N-羟基-4-三氟甲基苯磺酰胺（241.0mg，L0mmol)、丙烯酸甲酯（172.0mg， 2. Ommol)与醋酸钠（82. Omg，lmmol)溶于2mL甲醇中，加热至60°C进行偶联反应16小时。 反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体（257. 4mg，87% )。
[0081]
[0082] 实施例14
[0083] 将N-羟基-4-腈基苯磺酰胺（198. Omg，1. Ommol)、丙稀酸甲酯（172. Omg， 2. Ommol)与醋酸钠（82. Omg，lmmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C 进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体（207. 4mg，82% )。
[0084]
[0085] 实施例15
[0086] 将N-羟基苯磺酰胺（173. Omg，1. Ommol)、苯基乙烯基砜（336. Omg，2. Ommol)与醋 酸钠（82. Omg，lmmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C进行偶联反应 16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体（232. 5mg，75% )。
[0087]
[0088] 图5和图6分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知该化 合物结构正确。
[0089] 实施例16
[0090] 将N-羟基-4-甲氧基苯磺酰胺（207. Omg，1. Ommol)、苯基乙烯基砜（336. Omg， 2. Ommol)与醋酸钠（82. Omg，lmmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C 进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体（190. 4mg，56% )。
[0091]
[0092] 实施例17
[0093] 将N-羟基-4-氯苯磺酰胺（187. Omg，1. Ommol)、苯基乙烯基砜（336. Omg， 2. Ommol)与醋酸钠（82. Omg，lmmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C 进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体（240. 8mg，70% )。
[0094]
[0095] 实施例18
[0096] 将N-羟基-4-三氟甲基苯磺酰胺（241. Omg，1. Ommol)、苯基乙烯基砜（336. Omg， 2. Ommol)与醋酸钠（82. Omg，lmmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C 进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体（272. 2mg，72% )。
[0097]
[0098] 实施例19
[0099] 将N-羟基-2-噻吩磺酰胺（179. Omg，1. Ommol)、苯基乙烯基砜（336. Omg， 2. Ommol)与醋酸钠（82. Omg，lmmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C 进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体（243. 3mg，77% )。
[0100]
[0101] 实施例20
[0102] 将 N-羟基-2-噻吩磺酰胺（179. Omg，1. Ommol)、丙稀酸甲酯（172. Omg，2. Ommol) 与醋酸钠（82. Omg，lmmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C进行偶联 反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体（194. 22mg，83% )。
[0103]
[0104] 实施例21
[0105] 将N-羟基苯磺酰胺（173. Omg，1. Ommol)、丙稀酸甲酯（86. Omg，1. Ommol)与醋酸钠 (82. Omg，1. Ommol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C进行反应16小 时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体（157. 3mg，69%)。说明该反应在所 述式III所示烯烃化合物的投料摩尔用量为所述式II所示N-羟基芳基磺酰胺的1. 0倍时 也可进行，但是产率较低。
[0106] 实施例22
[0107] 将N-羟基苯磺酰胺（173. Omg，1. Ommol)、丙稀酸甲酯（172. Omg，2. Ommol与三乙胺 (101. lmg，1. Ommol)溶于2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C进行反应16小 时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体（98. 0mg43%)。说明该反应在所述 碱为三乙胺时也可进行，但是产率较低。
[0108] 对比例1
[0109] 将N-羟基苯磺酰胺（173. Omg，1. Ommol)与丙稀酸甲酯（172. Omg，2. Ommol)溶于 2mL甲醇中，于密封体系（如封管）中加热至60°C反应16小时。反应结束后用薄层色谱层 析检测，没有检测到目标产物，且原料几乎没有转化。说明在没有碱的条件下，该反应无法 进行。
【主权项】
1. 一种制备式I中Rh为-CH2CH2R2的式I所示化合物的方法，包括如下步骤：所述式I中，R1为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环基； 所述_CH2CH2R2中，R2为-CN、苯磺酰基或C1-C7的酯基； 将式II所示化合物、式III所示化合物和碱混匀于溶剂中进行偶联反应，反应完毕得 到所述式I中为_CH2CH2R2的式I所示化合物；所述式II中，R1均为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环 基； 所述式ΠΙ中，R2均为-CN、苯磺酰基或C1-C7的酯基。2. -种制备式I中R~为-CH = CHC = 00CH2CH3的式I所示化合物的方法，包括如下 步骤： 将式II所示化合物、丙炔酸乙酯和碱混匀于溶剂中进行偶联反应，反应完毕得到所述 式I中R2'为-CH = CHC = 00CH2CH3的式I所示化合物；所述式I中，R1为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环基；所述式II中，R1均为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环 基。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述含有取代基的苯基和含有取代 基的芳香杂环基中，取代基均选自甲基、甲氧基、氯、-CN和三氟甲基中的至少一种； 所述C1-C7的酯基为甲酯基、乙酯基、正丁酯基、叔丁酯基或苄酯基。4. 根据权利要求1-3中任一所述的方法，其特征在于：所述碱均选自有机碱和无机碱 中的至少一种，具体选自醋酸钠、碳酸钠和三乙胺中的至少一种。5. 根据权利要求1、3或4所述的方法，其特征在于：所述碱的投料摩尔用量为所述式 Π 所示化合物的0. 5-2. 0倍； 所述式III所示化合物的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的1. 〇~5. 0倍。6. 根据权利要求2-4中任一所述的方法，其特征在于：所述碱的投料摩尔用量为所述 式II所示化合物的〇. 5-2. 0倍； 所述丙炔酸乙酯的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的1. 〇~5. 0倍。7. 根据权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于：所述溶剂均选自甲醇、乙腈、四 氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺和甲苯中的至少一种。8. 根据权利要求1-7中任一所述的方法，其特征在于：所述偶联反应步骤中，温度均为 30°C~80°C ; 时间均为8小时~24小时。
【文档编号】C07D333/34GK105820096SQ201510007071
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2015年1月7日
【发明人】华瑞茂, 宾运辉
【申请人】清华大学