具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物及其制备方法和应用

文档序号:10466141阅读:668来源:国知局
具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明公开了一种具有生物活性的6?氮杂螺[2,5]辛烷类化合物及其制备方法和应用法,属于农药合成技术领域。本发明的技术方案要点为:具有生物活性的6?氮杂螺[2,5]辛烷类化合物,具有如下结构:,其中R1为甲酸甲酯基或乙基磺酸基,R2为羧基或胺基。本发明还具体公开了该具有生物活性的6?氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法及其在制备杀虫剂中的应用。本发明通过新的方法合成了一系列具有生物活性的6?氮杂螺[2,5]辛烷类化合物,反应过程操作简单易行,原料廉价易得,反应效率较高且重复性较好,生物活性效果明显,在制备杀虫剂领域具有较好的应用前景。
【专利说明】
具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物及其制备方法 和应用
技术领域
[0001] 本发明属于农药合成技术领域,具体涉及一种具有生物活性的6-氮杂螺[2,5 ]辛 烷类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 环丙烷是一种具有很好生物活性的结构单元,许多具有环丙烷结构的化合物是重 要的生物代谢中间体。环丙烷还是药物设计中的"明星"分子,很多杂环药物、多肽类生物药 物及农用杀虫剂如天然除虫菊素和拟除虫菊酯类杀虫剂的分子中都能看到它的身影。比如 环丙烷甲酸是医药和农药行业广泛使用的中间体,可用于合成环丙氟哌酸和环丙氟啶酸等 高效抗菌新药。
[0003] 哌啶类衍生物是杂环化合物的重要组成部分。哌啶环存在于许多天然产物及药物 中,如胡椒中的辣味成分胡椒碱、石榴皮碱、西沙比利、多潘立酮等分子中均含有哌啶环。不 论是非天然的还是天然的哌啶衍生物均可表现出诸如抗癫痫、抗炎、抗焦虑、抗肿瘤等多种 多样的生物活性,例如哌啶-3-3甲酸显示出较好的GAB-A转运蛋白抑制活性。含有哌啶环类 衍生物还包括多种新型的农药、医药和助剂中间体,如2-甲基哌啶、4-甲酸哌啶等,在许多 有机合成中,通过引入哌啶环来开发新的药物或增强药物的活性。
[0004] 杂环螺环化合物是药物分子中广泛使用的分子片段,它们具有如下特性:1、含有 电负性强的〇、N杂原子,与其它分子间有较大的分子间作用力,是良好的氢键供体,符合药 物设计的五倍定律;2、螺环化合物的两环平面相互垂直,可能具有螺共辄、螺超共辄或异头 效应等一般有机化合物不具备的特殊性质;3、手性螺环刚性强,较一般手性化合物不易消 旋化,而且许多具有手性螺环结构的药物其对映体显示出不同的药理活性;4、含杂原子的 螺环化合物作用机理独特,不易产生抗药性。基于以上特点,杂环螺环化合物近年来受到越 来越多的制药公司和研究人员的关注,并且有向生物活性类药物发展的趋势。因此,本专利 合成了多种新型含有哌啶环和环丙烷的化合物,并检测了其生物活性。

【发明内容】

[0005] 本发明解决的技术问题是提供了一种具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合 物及其制备方法,该方法操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好,制得的 具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物在制备杀虫剂中具有较好的应用前景。
[0006] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案,具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]
辛烷类化合物,其特征在于具有如下结构: 其中心为乙基磺酸基或甲酸甲 酯基,R2为羧基或胺基。
[0007] 本发明所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法,其特征 在于N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷的合成过程为:(1)将1-甲酸乙酯基-6-氮 杂螺[2,5]辛烷盐酸盐在碱性化合物的作用下与乙基磺酰氯反应得到化合物N-乙基磺酰 基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将 化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷在碱性化合物氢氧化锂的作用下 水解得到化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷。
[0008] 进一步优选,所述的N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷的具体合成过程 为:(1)将1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷盐酸盐和碱性化合物加入到无水二氯甲烷中, 在室温条件下加入乙基磺酰氯,反应至TLC监控原料反应完全,用柠檬酸饱和溶液调节反应 液的pH为中性,分出有机相浓缩后得到化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2, 5]辛烷,其中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸乙 酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷加入到四氢呋喃中,再加入氢氧化锂的水溶液,加热至回流,反应 至TLC监控原料反应完全后冷却至室温,用稀盐酸调节反应液的pH为5-6,再用二氯甲烷萃 取反应液,有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺
[2,5]辛烷。
[0009] 本发明所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法,其特征 在于N-乙基磺酰基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷的合成过程为:(1)将1-甲酸乙酯基-6-氮 杂螺[2,5]辛烷盐酸盐在碱性化合物的作用下与乙基磺酰氯反应得到化合物N-乙基磺酰 基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将 化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷在碱性化合物氢氧化锂的作用下 水解得到化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷;(3)将化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷在碱性化合物三乙胺或三乙醇胺的作用下经curtius重排反应 后与苄醇或叔丁醇反应得到化合物N-乙基磺酰基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5]辛烷或N-乙基 磺酰基-1-N-Boc-6-氮杂螺[2,5]辛烷;(4)将化合物^乙基磺酰基-14-〇?-6-氮杂螺[2, 5]辛烷或N-乙基磺酰基-1-N-Boc-6-氮杂螺[2,5]辛烷在催化剂的作用下脱保护得到化合 物N-乙基磺酰基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其中催化剂为钯钙催化剂、钯碳催化剂或雷 尼镍。
[0010] 进一步优选,所述的N-乙基磺酰基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷的具体合成过程 为:(1)将1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷盐酸盐和碱性化合物加入到无水二氯甲烷中, 在室温条件下加入乙基磺酰氯,反应至TLC监控原料反应完全,用柠檬酸饱和溶液调节反应 液的pH为中性,分出有机相浓缩后得到化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2, 5]辛烷,其中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸乙 酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷加入到四氢呋喃中,再加入氢氧化锂的水溶液,加热至回流,反应 至TLC监控原料反应完全后冷却至室温,用稀盐酸调节反应液的pH为5-6,再用二氯甲烷萃 取反应液,有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺 [2,5]辛烷;(3)将化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷和碱性化合物三乙胺 或三乙醇胺加入到无水甲苯中,再将溶有二苯基磷酰基叠氮化合物的甲苯溶液加入到反应 液中,室温搅拌混合均匀后加热至70°C,反应结束后加入苄醇或叔丁醇,加热至120°C,反应 至TLC监控原料反应完后浓缩反应液,经柱层析分离得到化合物N-乙基磺酰基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5]辛烷或N-乙基磺酰基-1-N-Boc-6-氮杂螺[2,5]辛烷;(4)将化合物N-乙基磺酰 基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5]辛烷或^乙基磺酰基-14-8〇〇-6-氮杂螺[2,5]辛烷在催化剂 的作用下,通入氢气使反应釜内的压力达到〇. 4MPa,50°C反应至TLC监控原料反应完全,抽 滤,滤液经浓缩得到化合物N-乙基磺酰基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷,其中催化剂为Pd (OH) 2/C、PdCl2/CaC03 或雷尼镍。
[0011] 本发明所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法,其特征 在于N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷的合成过程为:(1)将甲酸甲酯在催化剂高 锰酸钾的作用下催化氧化为CH 30C00H,再与1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷盐酸盐在碱 性化合物的作用下反应得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其 中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯基-6-氮 杂螺[2,5]辛烷在碱性化合物氢氧化锂的作用下水解得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷。
[0012] 进一步优选,所述的N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷的具体合成过程 为:(1)将甲酸甲酯和催化剂高锰酸钾加入到二氯甲烷中,在氧气氛围下反应后与1-甲酸乙 酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷盐酸盐在碱性化合物的作用下反应得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将化合 物N-甲酸甲酯基基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷加入到四氢呋喃中,再加入氢氧化 锂的水溶液,加热至回流,反应至TLC监控原料反应完后冷却至室温,用稀盐酸调节反应液 的pH为5-6,再用二氯甲烷萃取反应液,有机相经无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物N-甲酸甲 酯基-1 -甲酸-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷。
[0013] 本发明所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法,其特征 在于N-甲酸甲酯基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷的合成过程为:(1)将甲酸甲酯在催化剂高 锰酸钾的作用下催化氧化为CH 30C00H,再与1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷盐酸盐在碱 性化合物的作用下反应得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其 中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯基-6-氮 杂螺[2,5]辛烷在碱性化合物氢氧化锂的作用下水解得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷;(3)将化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷在碱性化合物 三乙胺或三乙醇胺的作用下经curtius重排反应后与苄醇或叔丁醇反应得到化合物N-甲酸 甲酯基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5]辛烷或^甲酸甲酯基-14-8〇(:-6-氮杂螺[2,5]辛烷 ;(4) 将化合物N-甲酸甲酯基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷或N-甲酸甲酯基-1-N-Boc-6-氮杂螺
[2,5]辛烷在催化剂的作用下脱保护得到化合物N-甲酸甲酯基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛 烷,其中催化剂为钯钙催化剂、钯碳催化剂或雷尼镍。
[0014] 进一步优选,所述的N-甲酸甲酯基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷的具体合成过程 为:(1)将甲酸甲酯和催化剂高锰酸钾加入到二氯甲烷中,在氧气氛围下反应后与1-甲酸乙 酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷盐酸盐在碱性化合物的作用下反应得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将化合 物N-甲酸甲酯基基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷加入到四氢呋喃中,再加入氢氧化 锂的水溶液,加热至回流,反应至TLC监控原料反应完后冷却至室温,用稀盐酸调节反应液 的pH为5-6,再用二氯甲烷萃取反应液,有机相经无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物N-甲酸甲 酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷;(3)将化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛 烷和碱性化合物三乙胺或三乙醇胺加入到无水甲苯中,再将溶有二苯基磷酰基叠氮化合物 的甲苯溶液加入反应液中,室温搅拌混合均匀后加热至70°C,反应结束后加入苄醇或叔丁 醇,加热至120°C,反应至TLC监控原料反应完后,浓缩反应液,经柱层析分离得到化合物N-甲酸甲酯基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷或N-甲酸甲酯基-1-N-Boc-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷; (4)将化合物N-甲酸甲酯基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5]辛烷或^甲酸甲酯基-14-8〇(:-6-氮 杂螺[2,5]辛烷在催化剂的作用下,通入氢气使反应釜内的压力达到0.4MPa,50°C反应至 TLC监控原料反应完全,抽滤,滤液经浓缩得到化合物N-甲酸甲酯基-1 -胺基-6-氮杂螺[2, 5 ]辛烷,其中催化剂为Pd (OH) 2/C、PdCl2/CaC03或雷尼镍。
[0015] 本发明所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物在制备杀虫剂中的应 用。
[0016] 本发明通过新的方法合成了一系列具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合 物,反应过程操作简单易行,原料廉价易得,反应效率较高且重复性较好,生物活性效果明 显,在制备杀虫剂领域具有较好的应用前景。
【具体实施方式】
[0017] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0018] 实施例1
[0020] 将1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷盐酸盐15(^(0.68111〇1)和三乙胺345 8 (3.4mol)加入到1000mL无水二氯甲烧中,在室温条件下再加入乙基磺酰氯105g(0.82mol), 过夜反应,TLC监控原料反应完全,用柠檬酸饱和溶液调节反应液的pH为中性,分出有机相, 浓缩后得到化合物N-乙基磺酰基-1 -甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷130g。
[0021] NMR(400M,CDCl3):M.l(m,2H),3.66(s,3H),3.46(d,3H),3.29(m,lH),l .66(111, 2H),1.53(m,lH),l .38(111,2H),1.24(t,3H),1.14(t,lH),0.9-0.8(m,lH)。
[0022] 实施例2
[0024] 将1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷盐酸盐15(^(0.68111〇1)和碳酸钾1808 (1.3mol)加入到1000mL无水二氯甲烧中,在室温条件下再加入乙基磺酰氯105g(0.82mol), 过夜反应,TLC监控原料反应完全,用柠檬酸饱和溶液调节反应液的pH为中性,分出有机相, 浓缩后得到化合物N-乙基磺酰基-1 -甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷105g。
[0025] 实施例3
[0027] 在反应瓶中将N-乙基磺酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷50g(0.184mol) 加入400mL四氢呋喃中,把溶有氢氧化锂12g(0.3mol)的水溶液400mL缓慢加入反应液中,滴 加完后升温至60°C加热回流,TLC监控原料反应完全,反应液降温至室温,缓慢加入稀盐酸 调节反应液的pH为5-6,再用二氯甲烷萃取反应液三次,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后 浓缩有机相得到化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷35g。
[0028] NMR(400M,CDC13) :S3.5-3.3(m,3H),3.3-3.4(m,lH),3.0-2.6(m,2H),2.0-1.8 (m,2H),1.7-1.6(m,2H),1.6-1.5(m,2H),1.4(t,3H),1.2-1.3(m,lH),l.H.0(m,lH)〇
[0029] 实施例4
[0031] 将化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷50g(0.2mol)和三乙胺20g加 入到600mL无水甲苯中,再把溶有二苯基磷酰基叠氮化合物(DPPA)lOg的无水甲苯溶液 l〇〇mL缓慢加入反应液中,室温搅拌2h后加热至70°C,反应2h后加入苯甲醇30g,再次升温至 120°C,反应5h,TLC监控原料反应完全,蒸除甲苯后经硅胶柱层析分离提纯得到化合物N-乙 基横醜基 _1_N-Cbz_6-氣杂螺[2,5]辛烧。
[0032] NMR(400M,CDC13):S7.8-7.5(s,5H),5.4(s,2H),3.4-3.0(m,4H),2.9-2.5(m, 2H),2.4(m,lH),1.8-1.6(m,2H),l.6-1.4(m,2H),l.4-1.3(t,3H),l.l-0.9(t,3H),0.5-0.3 (t,lH)〇
[0033] 实施例5
[0035] 将化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷50g(0.2mol)和三乙醇胺25g 加入到600mL无水甲苯中,再把溶有DPPAlOg的无水甲苯溶液100mL缓慢加入反应液中,室温 搅拌2h后加热至70°C,反应2h后加入苯甲醇30g,再次升温至120°C,反应5h,TLC监控原料反 应完全,蒸除甲苯后经硅胶柱层析分离提纯得到化合物N-乙基磺酰基-1-N-Cbz-6-氮杂螺
[2,5]辛烷 46g。
[0036] 匪R(400M,CDC13) :S7.4-7.2(m,5H),5.1(s,2H),3.68-3.61(m,2H),3.58(s, 3H),3.51-3.46(m,4H),1.5-1.3(m,4H),0.7-0.8(t,lH),0.4-0.3(t,lH)〇
[0037] 实施例6
[0039] 将化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷50g(0.2mol)和三乙胺20g加 入到600mL无水甲苯中,再把溶有DPPAlOg的无水甲苯溶液100mL缓慢加入反应液中,室温搅 拌2h后加热至70°C,反应2h后加入叔丁醇30g,再次升温至120°C,反应20h,TLC监控原料反 应完全,蒸除甲苯后经硅胶柱层析分离提纯得到化合物N-乙基磺酰基-1-N-Boc-6-氮杂螺
[2,5]辛烷 41g。
[0040]咕 NMR(400M,CDC13):S5.4(s,2H),3.4-3.0(m,2H),2.9-2.5(m,2H),2.4(m,lH), 1.8-1.6(m,2H),1.6-1.4(m,2H),1.4-1.3(t,3H),lJ-0.9(t,3H),0.5-0.3(t,9H)〇 [0041 ] 实施例7
[0043] 在高压釜中,将化合物N-乙基磺酰基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5]辛烷36g(0.1mol) 加入到l〇〇〇mL甲醇中,再加入催化剂Pd(OH)2/C 5g,抽出高压釜中的空气后通入氢气,使高 压釜内压力达到0.4MPa,50°C反应48h,TLC监控原料反应完全,抽滤反应液,滤液浓缩后得 到化合物N-乙基磺酰基-1 -胺基-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷16g。
[0044]咕 NMR(400M,CDC13) :S3.4-3.2(m,4H),3.0-2.9(m,2H),2.5-2.3(s,2H),2.3-2.2 (m,lH),1.9-1.7(m,lH),1.7-1.5(m,lH),1.5-1.4(m,lH),1.4-1.2(m,4H),0.6-0.5(t,lH), 0.4-0.3(t,lH)。实施例 8
[0046] 在高压釜中,将化合物N-乙基磺酰基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5]辛烷36g(0.1mol) 加入到l〇〇〇mL甲醇中,再加入催化剂PdCl2/Ca⑶3 5g,抽出高压釜中的空气后通入氢气,使 高压釜内压力达到0.4MPa,50°C反应48h,TLC监控原料反应完全,抽滤反应液,滤液浓缩后 得到化合物N-乙基磺酰基-1 -胺基-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷18g。
[0047] 实施例9
[0049] 将高锰酸钾llg(0.068mol)和甲酸甲酯120g(2molg)加入到1000mL无水二氯甲烷 中,在室温和氧气氛围下,反应12h,再加入三乙胺82g(0.82mol)和1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺 [2,5]辛烷盐酸盐150g(0.68mol),继续反应12h,TLC监控原料反应完全,用柠檬酸饱和溶液 调节反应液的pH为中性,分出有机相,浓缩后得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷115g。
[0050]咕 NMR(400M,CDC13) :S3.8-3.3(m,2H),3?卜2.9(m,2H),2.5-2.3(m,lH),1.7-1.4 (m,5H),1?4-1?2(m,4H),0?9-0?6(m,2H),0?5-0?3(t,3H)〇 [0051 ] 实施例10
[0053] 在反应瓶中把N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷50g(0.208mol) 加入到400mL四氢呋喃中,把溶有氢氧化锂12g(0.3mo 1)的水溶液400mL缓慢加入反应液中, 滴加完后升温至60°C加热回流,TLC监控原料反应完全,反应液降温至室温,缓慢加入稀盐 酸调节反应液的pH为5-6,再用二氯甲烷萃取反应液三次,合并有机相,经无水硫酸钠干燥 后浓缩有机相得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷32g。
[0054] NMR(400M,CDC13):S3.9-3.4(m,2H),3.2-2.9(m,2H),2.2-2.0(m,lH),1.5-1.2 (m,2H),1.2(m,lH),0.6(t,lH),0.3(t,lH)〇
[0055] 实施例11
[0057] 将化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷50g(0.234mol)和三乙胺25g 加入到600mL无水甲苯中,再把溶有DPPAlOg的无水甲苯溶液100mL缓慢加入反应液中,室温 搅拌2h后加热至70°C,反应2h后加入苯甲醇30g,再次升温至120°C,反应5h,TLC监控原料反 应完全,蒸除甲苯后经硅胶柱层析分离提纯得到化合物N-甲酸甲酯基-1-N-Cbz-6-氮杂螺
[2,5]辛烷 46g。
[0058] 匪R(400M,CDC13) :S7.4-7.2(m,5H),5.1(s,2H),3.68-3.61(m,2H),3.58(s, 3H),3.51-3.46(m,4H),1.5-1.3(m,4H),0.7-0.8(t,lH),0.4-0.3(t,lH)〇
[0059] 实施例12
[0061 ] 在高压釜中,将化合物N-甲酸甲酯基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5]辛烷36g(0. lmol) 加入到1000mL甲醇中,再加入催化剂Pd(0H)2/C 5g,抽出高压釜中的空气后通入氢气,使釜 内压力达到0.4MPa,50°C反应48h,TLC监控原料反应完全,抽滤反应液,滤液浓缩后得到化 合物N-甲酸甲酯基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷22g。
[0062] NMR(400M,CDC13):S3.6-3.5(m,2H),3.5-3.4(m,2H),2.6-2.3(m,lH),1.5-1.2 (m,2H),1.2(s,2H),0.6(t,3H),0.3(t,2H)〇
[0063] 实施例13
[0065] 在高压釜中,将化合物N-甲酸甲酯基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5]辛烷36g(0. lmol) 加入到1000mL甲醇中,再加入催化剂雷尼镍5g,抽出高压釜中的空气后通入氢气,使釜内压 力达到0.4MPa,50°C反应48h,TLC监控原料反应完全,抽滤反应液,滤液浓缩后得到化合物 N-甲酸甲酯基-卜胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷19g。
[0066] NMR(400M,CDC13):S3.6-3.5(m,2H),3.5-3.4(m,2H),2.6-2.3(m,lH),1.5-1.2 (m,2H),1.2(s,2H),0.6(t,3H),0.3(t,2H)〇
[0067] 实施例14 [0068]杀虫活性测试
[0069] 取2.5mL体积比为1:1的丙酮-甲醇的混合溶剂分别加入到盛有4mg所得到的6-氮 杂螺[2,5]辛烷类化合物的称量瓶中,搅拌使其充分溶解,加入2.5mL含有质量分数为0.2% 的吐温80的静置自来水,搅拌均匀后得到800mg/L的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物溶液5mL, 进一步稀释得到不同浓度的溶液。采用Airbrush喷雾法喷雾。桃树蚜虫幼虫处理后逐日观 察取食和死亡情况,若试虫将药剂处理的饲料食尽,补充未处理的新鲜饲料,120h后调查存 活虫数量,计算死亡率。
[0071]以上实施例仅为说明本发明的技术思想,不能以此限定本发明的保护范围,凡是 按照本发明提出的技术思想,在技术方案基础上所做的任何改动,均落入本发明保护范围 之内。
【主权项】
1. 具有生物活性的6-氮杂螺[2,5 ]辛烷类化合物,其特征在于具有如下结构:,其中心为乙基磺酸基或甲酸甲酯基,此为羧基或胺基。2. -种权利要求1所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法,其 特征在于N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷的合成过程为:(1)将1-甲酸乙酯基-6_氮杂螺[2,5]辛烷盐酸盐在碱性化合物的作用下与乙基磺酰氯反应得到化合物N-乙基磺 酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2) 将化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷在碱性化合物氢氧化锂的作用 下水解得到化合物N-乙基磺酰基-1 -甲酸-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷。3. 根据权利要求2所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法,其 特征在于所述的N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷的具体合成过程为:(1)将1-甲 酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷盐酸盐和碱性化合物加入到无水二氯甲烷中,在室温条件下 加入乙基磺酰氯,反应至TLC监控原料反应完全,用柠檬酸饱和溶液调节反应液的pH为中 性,分出有机相浓缩后得到化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其中 碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂 螺[2,5]辛烷加入到四氢呋喃中,再加入氢氧化锂的水溶液,加热至回流,反应至TLC监控原 料反应完全后冷却至室温,用稀盐酸调节反应液的pH为5-6,再用二氯甲烷萃取反应液,有 机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷。4. 一种权利要求1所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法,其 特征在于N-乙基磺酰基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷的合成过程为:(1)将1-甲酸乙酯基-6_氮杂螺[2,5]辛烷盐酸盐在碱性化合物的作用下与乙基磺酰氯反应得到化合物N-乙基磺 酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2) 将化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷在碱性化合物氢氧化锂的作用 下水解得到化合物N-乙基磺酰基-1 -甲酸-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷;(3 )将化合物N-乙基磺酰 基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷在碱性化合物三乙胺或三乙醇胺的作用下经curtius重排 反应后与苄醇或叔丁醇反应得到化合物N-乙基磺酰基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5]辛烷或N-乙基磺酰基-1-N-Boc-6-氮杂螺[2,5]辛烷;(4)将化合物^乙基磺酰基-14-〇?-6-氮杂螺 [2,5]辛烷或N-乙基磺酰基-1-N-Boc-6-氮杂螺[2,5]辛烷在催化剂的作用下脱保护得到化 合物N-乙基磺酰基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其中催化剂为钯钙催化剂、钯碳催化剂或 雷尼镍。5. 根据权利要求4所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法,其 特征在于所述的N-乙基磺酰基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷的具体合成过程为:(1)将1-甲 酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷盐酸盐和碱性化合物加入到无水二氯甲烷中,在室温条件下 加入乙基磺酰氯,反应至TLC监控原料反应完全,用柠檬酸饱和溶液调节反应液的pH为中 性,分出有机相浓缩后得到化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其中 碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂 螺[2,5]辛烷加入到四氢呋喃中,再加入氢氧化锂的水溶液,加热至回流,反应至TLC监控原 料反应完全后冷却至室温,用稀盐酸调节反应液的pH为5-6,再用二氯甲烷萃取反应液,有 机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷;(3) 将化合物N-乙基磺酰基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷和碱性化合物三乙胺或三乙醇胺加入 到无水甲苯中,再将溶有二苯基磷酰基叠氮化合物的甲苯溶液加入到反应液中,室温搅拌 混合均匀后加热至70°C,反应结束后加入苄醇或叔丁醇,加热至120°C,反应至TLC监控原料 反应完后浓缩反应液,经柱层析分离得到化合物N-乙基磺酰基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5 ]辛 烷或N-乙基磺酰基-1-N-Boc-6-氮杂螺[2,5]辛烷;(4)将化合物N-乙基磺酰基-1-N-Cb Z-6-氮杂螺[2,5]辛烷或N-乙基磺酰基-1-N-Boc-6-氮杂螺[2,5]辛烷在催化剂的作用下,通入 氢气使反应釜内的压力达到0.4MPa,50°C反应至TLC监控原料反应完全,抽滤,滤液经浓缩 得到化合物N-乙基磺酰基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷,其中催化剂为?(1(0!1) 2/(:、?(1(:12/ CaC03或雷尼镍。6. -种权利要求1所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法,其 特征在于N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷的合成过程为:(1)将甲酸甲酯在催化 剂高锰酸钾的作用下催化氧化为CH 3OCOOH,再与1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷盐酸盐 在碱性化合物的作用下反应得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛 烷,其中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯 基-6-氮杂螺[2,5]辛烷在碱性化合物氢氧化锂的作用下水解得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷。7. 根据权利要求6所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法,其 特征在于所述的N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷的具体合成过程为:(1)将甲酸 甲酯和催化剂高锰酸钾加入到二氯甲烷中,在氧气氛围下反应后与1-甲酸乙酯基-6-氮杂 螺[2,5]辛烷盐酸盐在碱性化合物的作用下反应得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯基-6_氮杂螺[2,5]辛烷,其中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将化合物N-甲酸甲酯 基基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷加入到四氢呋喃中,再加入氢氧化锂的水溶液,加 热至回流,反应至TLC监控原料反应完后冷却至室温,用稀盐酸调节反应液的pH为5-6,再用 二氯甲烷萃取反应液,有机相经无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷。8. -种权利要求1所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法,其 特征在于N-甲酸甲酯基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷的合成过程为:(1)将甲酸甲酯在催化 剂高锰酸钾的作用下催化氧化为CH 3OCOOH,再与1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷盐酸盐 在碱性化合物的作用下反应得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛 烷,其中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯 基-6-氮杂螺[2,5]辛烷在碱性化合物氢氧化锂的作用下水解得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷;(3)将化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷在碱性 化合物三乙胺或三乙醇胺的作用下经curtius重排反应后与苄醇或叔丁醇反应得到化合物 N-甲酸甲酯基-1 -N-Cbz -6-氮杂螺[2,5 ]辛烷或N-甲酸甲酯基-1 -N-Bo c-6-氮杂螺[2,5 ]辛 烷;(4)将化合物N-甲酸甲酯基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5]辛烷或N-甲酸甲酯基-1-N-Boc-6-氮杂螺[2,5]辛烷在催化剂的作用下脱保护得到化合物N-甲酸甲酯基-1-胺基-6-氮杂螺 [2,5]辛烷,其中催化剂为钯钙催化剂、钯碳催化剂或雷尼镍。9. 根据权利要求8所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的制备方法,其 特征在于所述的N-甲酸甲酯基-1-胺基-6-氮杂螺[2,5]辛烷的具体合成过程为:(1)将甲酸 甲酯和催化剂高锰酸钾加入到二氯甲烷中,在氧气氛围下反应后与1-甲酸乙酯基-6-氮杂 螺[2,5]辛烷盐酸盐在碱性化合物的作用下反应得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸乙酯基-6_氮杂螺[2,5]辛烷,其中碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;(2)将化合物N-甲酸甲酯 基基-1-甲酸乙酯基-6-氮杂螺[2,5]辛烷加入到四氢呋喃中,再加入氢氧化锂的水溶液,加 热至回流,反应至TLC监控原料反应完后冷却至室温,用稀盐酸调节反应液的pH为5-6,再用 二氯甲烷萃取反应液,有机相经无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷;(3)将化合物N-甲酸甲酯基-1-甲酸-6-氮杂螺[2,5]辛烷和碱性化合物 三乙胺或三乙醇胺加入到无水甲苯中,再将溶有二苯基磷酰基叠氮化合物的甲苯溶液加入 反应液中,室温搅拌混合均匀后加热至70°C,反应结束后加入苄醇或叔丁醇,加热至120°C, 反应至TLC监控原料反应完后,浓缩反应液,经柱层析分离得到化合物N-甲酸甲酯基-1-N-Cbz-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷或N-甲酸甲酯基-1-N-Boc-6-氮杂螺[2,5]辛烷;(4)将化合物N-甲 酸甲酯基-1 -N-Cb z -6-氮杂螺[2,5 ]辛烷或N-甲酸甲酯基-1 -N-Bo c -6-氮杂螺[2,5 ]辛烷在 催化剂的作用下,通入氢气使反应釜内的压力达到〇. 4MPa,50°C反应至TLC监控原料反应完 全,抽滤,滤液经浓缩得到化合物N-甲酸甲酯基-1 -胺基-6-氮杂螺[2,5 ]辛烷,其中催化剂 为 Pd(0H)2/C、PdCl2/CaC03 或雷尼镍。10.权利要求1所述的具有生物活性的6-氮杂螺[2,5]辛烷类化合物在制备杀虫剂中的 应用。
【文档编号】C07D221/20GK105820120SQ201610179275
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2016年3月25日
【发明人】郭晶晶, 毛龙飞, 蒋涛, 申家轩, 董文佩, 徐桂清
【申请人】河南师范大学
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