一种比尼替尼的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种比尼替尼的合成方法。该方法将2,3,4?三氟?5?硝基苯甲酸与O?(2?叔丁氧基乙基)羟胺进行缩合反应，将得到的N?(2?叔丁氧基乙氧基)?2,3,4?三氟?5?硝基苯甲酰胺与氨水进行氨化反应；将得到的N?(2?叔丁氧基乙氧基)?2,4?二氨基?3?氟?5?硝基苯甲酰胺与甲酸在氢氧化钯碳进行环合反应；将得到的N?(2?叔丁氧基乙氧基)?6?氨基?7?氟?3H?苯并咪唑?5?甲酰胺与4?溴?2?氟?1?碘苯进行取代反应；将得到的N?(2?叔丁氧基乙氧基)?6?[(4?溴?2?氟苯基)氨基]?7?氟?3H?苯并咪唑?5?甲酰胺先与碘甲烷进行甲基化反应，再与磷酸进行脱保护反应，得到比尼替尼。该合成方法路线步骤较短，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。
【专利说明】
一种比尼替尼的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种抗肿瘤新药比尼替尼的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂比尼替尼(Binimetinib，MEK162)的化学名为N-(2-羟基乙氧基)-6- [(4-溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，其化 学结构式为：
[0004] 比尼替尼是美国艾瑞生物制药公司（Array Biopharma)研发的抗肿瘤新药，用于 NRAS基因突变体黑色素瘤、BRAF基因突变体黑色素瘤及复发性低级血浆卵巢癌患者的治 疗，目前临床三期试验取得成功，给患者提供了一种有效的靶向治疗药物，且可能为几乎无 有效治疗方法的癌症患者提供一种新的治疗选择。
[0005] 专利W02014063024公开的一种制备比尼替尼的合成路线：以6-氨基-7-氟-3-甲 基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(CAS号为918321-20-7)和4-溴-2-氟-1-碘苯为起始原料，通 过缩合、水解、酰胺化，最后脱保护，得到比尼替尼。然而6_氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪 唑-5-羧酸甲酯需要多步合成制备，专利W02007002157专门研究了其制备路线，即以2，3，4_ 三氟苯甲酸为起始原料，通过5或6步得到该中间体，总的工艺路线如下所示：
[0008]专利W02013142182公开的比尼替尼的合成路线，也是以2,3,4-三氟苯甲酸为起始 原料，经过硝化、氨化、酯化、缩合、环合、溴化、甲基化、水解、酰胺化，最后脱保护等步骤，得 到比尼替尼，工艺路线如下所示：
[0011] 以上两组合成路线的步骤均较长，反应条件和工艺均比较苛刻、复杂，因而操作繁 琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本 低廉而藉以适合工业化生产的比尼替尼的合成方法。
【发明内容】
[0012] 针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种比尼替尼的合成方 法。
[0013 ]为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
[0014]所述比尼替尼的合成路线为
[0017] 比尼替尼的合成方法的具体步骤如下：
[0018] (1)制备N-( 2-叔丁氧基乙氧基)-2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酰胺:将2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸与〇-(2_叔丁氧基乙基)羟胺在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行缩合 反应，得到N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酰胺；
[0019] (2)制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺:将N-(2-叔 丁氧基乙氧基)-2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酰胺与氨水在N-甲基吡咯烷酮中进行加压氨化反 应，得到N_( 2-叔丁氧基乙氧基)-2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺；
[0020] (3)制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺:将N-(2- 叔丁氧基乙氧基)_2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺与甲酸在氢氧化钯碳与溶剂组成的 体系中进行环合反应，得到N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺； [0021] (4)制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[(4_溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑- 5_甲酰胺:将N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺与4-溴-2-氟-1-碘苯在碱试剂、催化剂、配位剂和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到N-(2-叔丁氧基 乙氧基)_6_[ (4-溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
[0022] (5)制备比尼替尼：将N- (2-叔丁氧基乙氧基)-6- [(4-溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟- 3H-苯并咪唑-5-甲酰胺与碘甲烷在碱试剂与溶剂组成的体系中进行甲基化反应，得到N-(叔丁氧基乙氧基)-6_[ (4-溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，再 将N-(叔丁氧基乙氧基)-6- [(4-溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺 与磷酸进行脱保护反应，得到比尼替尼。
[0023]优选地，步骤（1)所述的缩合剂为N，N'_羰基二咪唑、1_(3_二甲胺基丙基)_3_乙基 碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N，N'_二环己基碳二亚胺或N，N'_二异丙基碳二亚胺;所述的 缚酸剂碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、啦啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_ 二甲基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基 吗啉或N-乙基吗啉;所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲 苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环;其中，2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸、 〇_(2_叔丁氧基乙基)羟胺、缩合剂、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.5): (1.1 ~1.8):(3.5~5.5):(10.0~25.0)。
[0024]优选地，步骤(2)所述的氨水的质量百分比浓度为28%;其中，N-(2_叔丁氧基乙氧 基)-2,3，4_三氟-5-硝基苯甲酰胺、氨水、N-甲基吡咯烷酮之间的摩尔比为1.0: (5.5~6.5) :(5.0~20.0)〇
[0025]优选地，步骤(3)所述的氢氧化钯碳的贵金属质量百分比含量为20%;所述的溶剂 为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇;其中，N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯 甲酰胺、甲酸、氢氧化钯碳、溶剂之间的摩尔比为1 .〇: (10~20): (0.5~1.0): (50.0~ 80.0)〇
[0026] 优选地，步骤(4)所述的碱试剂为碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠;所述的催化剂为三(二 亚苄基丙酮)二钯或双(三叔丁基膦)钯;所述的配位剂为4,5_双二苯基膦_9,9_二甲基氧杂 蒽、双(2-二苯基膦苯基)醚或4,6_二(二苯基膦)吩嗪;所述的溶剂为甲苯、1，4_二氧六环或 N，N-二甲基甲酰胺;其中，N-( 2-叔丁氧基乙氧基)-6-氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺、 4_溴-2-氟-1 -碘苯、碱试剂、催化剂、配位剂、溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.4): (2.2~ 2.8):(0.03~0.05):(0.06~0.1):(10.0~50.0)。
[0027] 优选地，步骤(5)所述的碱试剂为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯;所述的溶剂为N，N_二 甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；其中，N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[(4_溴-2-氟苯基）氨 基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺、碘甲烷、碱试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.3): (1.4~1.8):(15.0~30.0)。
[0028] 优选地，步骤（1)所述的缩合反应的温度为40~60°C，反应时间为4~12h;步骤(2) 所述的氨化反应的压力为2~3大气压，反应温度为70~90 °C，反应时间为4~8h;步骤(3)所 述的环合反应的温度为65~100°C，反应时间为16~32h;步骤(4)所述的取代反应的温度为 90~110 °C，反应时间为8~16h;步骤(5)所述的甲基化反应的温度为50~75 °C，反应时间为 1 ~4h〇
[0029]本发明所述的一种比尼替尼的合成方法，首先以2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酸和0-(2-叔丁氧基乙基)羟胺为原料，制备得到酰胺化中间体化合物，接着依次进行氨化反应和 环合反应，然后再与4-溴-2-氟-1-碘苯进行取代反应，得到了目标产物的5位和6位取代的 苯并咪唑母核结构，简化了合成路线和优化了工艺操作，有利于中间体的纯化和纯度，最后 通过甲基化反应和脱保护，得到成品比尼替尼。
[0030] 本发明提供的技术方案具有以下技术效果:其一，缩短了反应步骤，使得工艺操作 更加合理简洁，各步反应的杂质较少、可控，得到较高的收率;其二，由于在制备过程中不会 产生污染物，因而可以体现绿色环保效果;其三，本发明的工艺路线起始原料和所用的试剂 易得，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产。
[0031] 总之，本发明方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得和总收率高而得以满足工业 化放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。
【具体实施方式】
[0032] 实施例1
[0033] A)制备N-( 2-叔丁氧基乙氧基)-2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酰胺：
[0034] 2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酸（25.0g，0. llmol)和N，N'_羰基二咪唑（22.9g， 0? 14mol)溶于四氢咲喃（110mL)，搅拌，加入0-(2_叔丁氧基乙基)轻胺（18. lg，0.14mol)，滴 加 N，N-二异丙基乙胺(58.5g，0.45mol)，反应混合物50°C搅拌反应8h，TLC点板确定反应完 毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓 缩至干，甲醇重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酰胺，类白色固体 (33.5g)，收率88.0%，本步骤的反应式如下：
[0036] B)制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺：
[0037] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酰胺(33.0g，0.10mol)溶于N-甲 基吡咯烷酮(83mL)，加入质量百分比浓度28%的氨水(0.59mol)，反应混合物置于密闭不锈 钢反应釜中在85°C、2.5大气压的压力下搅拌反应6h，反应完毕后，冷却至40 °C并释放体系 压力，缓慢加入水(40mL)，冷却至10 °C，析晶3h，过滤，异丙醇重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧 基)-2，4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺，类白色固体(29.3g)，收率90.5%，本步骤的反应 式如下：
[0039] C)制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺：
[0040] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺(29.0g，0.09m〇l)j 酸（52.58，1.14111〇1)、贵金属质量百分比含量20%的氢氧化钯碳(28.(^，0.05111 〇1)与乙醇 (350mL)混合，反应混合物95 °C搅拌反应16h，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，过 滤，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨 基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，类白色固体(21.6g)，收率79.3%，本步骤的反应式如下：
[0042] D)制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[(4_溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑- 5_甲酰胺：
[0043] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺（21.0g，0.07mol) 溶于甲苯（270mL)，加入4-溴-2-氟-1-碘苯(24 ? 4g，0 ? 08mol)、碳酸铯（52 ? 9g，0 ? 16mo 1)、三 (二亚苄基丙酮）二钯（2.28,2.4111111〇1)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（2.7 8， 4.7mmol)，反应混合物100°C搅拌反应12h，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，过滤， 滤液旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧基）-6_ [(4-溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，类白色固体(27.0g)，收率82.5 %， 本步骤的反应式如下：
[0045] E)制备比尼替尼：
[0046] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[(4_溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰 胺(27 ? 0g，0 ? 06mo 1)溶于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)，加入碳酸钾（12 ? 6g，0 ? 09mo 1)，冷却至-10°C，滴加碘甲烷(9.5g，0.07mo 1)，反应混合物65°C搅拌反应2h，TLC点板确定反应完毕，反 应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结 晶，得到N-(叔丁氧基乙氧基)-6-[(4_溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，然后按专利W02014063024的脱保护反应步骤，与磷酸进行脱保护反应，经过后处理 和纯化，得比尼替尼，类白色固体(13.8g)，收率56.0%，本步骤的反应式如下：
[0048] 实施例2
[0049] A)制备N-( 2-叔丁氧基乙氧基)-2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酰胺：
[0050] 2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酸(30.0g，0.14mol)和1-(3_二甲胺基丙基)-3_乙基碳二 亚胺（27.4g，0.18mol)溶于氯仿（240mL)，搅拌，加入0-(2_叔丁氧基乙基）轻胺（23.5g, 0.18mol)，滴加三乙胺(61.8g，0.61mol)，反应混合物55°C搅拌反应9h，TLC点板确定反应完 毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓 缩至干，甲醇重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酰胺，类白色固体 (39.9g)，收率87.4%，本步骤的反应式同实施例1;
[00511 B)制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺：
[0052] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酰胺(39.0g，0.12mol)溶于N-甲 基吡咯烷酮（1〇〇111〇，加入质量百分比浓度28%的氨水(0.74111〇1)，反应混合物置于密闭不 锈钢反应釜中在80°C、3大气压的压力下搅拌反应8h，反应完毕后，冷却至40°C并释放体系 压力，缓慢加入水(45mL)，冷却至10 °C，析晶3h，过滤，异丙醇重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧 基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺，类白色固体(35.4g)，收率92.5%，本步骤的反应 式同实施例1;
[0053] C)制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺：
[0054] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺(35.0g，0.11mol)、甲 酸（73.28，1.59111〇1)、贵金属质量百分比含量20%的氢氧化钯碳(39.58,0.07111 〇1)与甲醇 (300mL)混合，反应混合物80 °C搅拌反应18h，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，过 滤，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨 基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，类白色固体(25.3g)，收率77.0%，本步骤的反应式同实 施例1;
[0055] D)制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[(4_溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑- 5_甲酰胺：
[0056] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺（25 ? 0g，0 ? 08mol) 溶于 1，4_二氧六环（300mL)，加入4-溴-2-氟-1-碘苯（31.5g，0. lOmol)、碳酸钾（27.8g， 0.20111〇1)、双(三叔丁基膦)钯（1.68,3.2111111〇1)、双（2-二苯基膦苯基)醚（3.58,6.4111〇1)，反 应混合物95°C搅拌反应14h，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，过滤，滤液旋蒸浓缩 至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[ (4-溴-2-氟苯 基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，类白色固体(33. lg)，收率84.9%，本步骤的反应 式同实施例1;
[0057] E)制备比尼替尼：
[0058] N-( 2-叔丁氧基乙氧基)-6-[ (4-溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰 胺（33.(^，0.07111〇1)溶于1'1，1'1-二甲基乙酰胺（1001111)，加入碳酸钠（11.68,0.111]1〇1)，冷却 至-10°C，滴加碘甲烷（12.6g，0.09mol)，反应混合物70°C搅拌反应3h，TLC点板确定反应完 毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇 重结晶，得到N-(叔丁氧基乙氧基）_6_[ (4-溴_2_氣苯基）氨基]_7_氣_3_甲基-3H-苯并咪 唑-5-甲酰胺，然后按专利W02014063024的脱保护反应步骤，与磷酸进行脱保护反应，经过 后处理和纯化，得比尼替尼，类白色固体(17.3g)，收率57.4%，本步骤的反应式同实施例1。 [0059] 实施例3
[0060] A)制备N-( 2-叔丁氧基乙氧基)-2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酰胺：
[0061 ] 2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸（32.(^，0.14111〇1)和1-羟基苯并三氮唑（27.4 8， 0.20mol)溶于乙腈（150mL)，搅拌，加入0-(2_叔丁氧基乙基)羟胺（24.4,0.18111〇1)，滴加4-二甲氨基吡啶(67.2g，0.55mol)，反应混合物60°C搅拌反应10h，TLC点板确定反应完毕，反 应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至 干，甲醇重结晶，得N_(2-叔丁氧基乙氧基）-2，3,4-二氟-5-硝基苯甲酰胺，类白色固体 (41.8g)，收率85.8%，本步骤的反应式同实施例1;
[0062] B)制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺：
[0063] N-(2-叔丁氧基乙氧基）-2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酰胺(40.0g，0.12mol)溶于N-甲 基吡咯烷酮（130mL)，加入质量百分比浓度28%的氨水(0.69mol)，反应混合物置于密闭不 锈钢反应釜中在90°C、2大气压的压力下搅拌反应7h，反应完毕后，冷却至40°C并释放体系 压力，缓慢加入水(40mL)，冷却至10 °C，析晶3h，过滤，异丙醇重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧 基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺，类白色固体(36.0g)，收率91.6%，本步骤的反应 式同实施例1;
[0064] C)制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺：
[0065] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺(36.(^，0.11!11〇1)、甲 酸(80.3g，l .74mol)、贵金属质量百分比含量20%的氢氧化钯碳(46.48,0.09111〇1)与叔丁醇 (550mL)混合，反应混合物100 °C搅拌反应24h，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，过 滤，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨 基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，类白色固体(26.4g)，收率78.0%，本步骤的反应式同实 施例1;
[0066] D)制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[(4_溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑- 5_甲酰胺：
[0067] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺（26 ? 0g，0 ? 08mol) 溶于甲苯（330mL)，加入 4-溴-2-氟-1-碘苯(34.(^，0.11111〇1)、碳酸钠（23.18,0.22111〇1)、三 (二亚苄基丙酮)二钯(3.58,3.81111]1〇1)、4,6-二(二苯基膦)吩嗪（3.78,6.7_31)，反应混合 物105 °C搅拌反应10h，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，过滤，滤液旋蒸浓缩至干， 用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[ (4-溴-2-氟苯基)氨 基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，类白色固体(33.4g)，收率82.5%，本步骤的反应式同实 施例1;
[0068] E)制备比尼替尼：
[0069] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[ (4-溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰 胺（33.0g，0.07mol)溶于N，N_二甲基甲酰胺（100mL)，加入碳酸铯（34.5g，0. llmol)，冷却 至-10°C，滴加碘甲烷（12. lg，0.09mol)，反应混合物70°C搅拌反应4h，TLC点板确定反应完 毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇 重结晶，得到N-(叔丁氧基乙氧基）_6_[ (4-溴_2_氣苯基）氨基]_7_氣_3_甲基-3H-苯并咪 唑-5-甲酰胺，然后按专利W02014063024的脱保护反应步骤，与磷酸进行脱保护反应，经过 后处理和纯化，得比尼替尼，类白色固体(17.9g)，收率59.5%，本步骤的反应式同实施例1。 [0070] 实施例4
[0071] A)制备N-( 2-叔丁氧基乙氧基)-2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酰胺：
[0072] 2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸（36.(^，0.16111〇1)和叱~'-二环己基碳二亚胺（50.48， 0.24111〇1)溶于甲苯(2001^)，搅拌，加入0-(2-叔丁氧基乙基)羟胺(29.38,0.22111 〇1)，滴加叱 N-二甲苯胺(90.8g，0.75mol)，反应混合物45°C搅拌反应12h，TLC点板确定反应完毕，反应 液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干， 甲醇重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧基）-2,3，4_三氟-5-硝基苯甲酰胺，类白色固体 (48.0g)，收率87.6%，本步骤的反应式同实施例1;
[0073] B)制备N-(2_叔丁氧基乙氧基)_2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺：
[0074] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酰胺(48.0g，0.14mol)溶于N-甲 基吡咯烷酮（135mL)，加入质量百分比浓度28%的氨水(0.83mol)，反应混合物置于密闭不 锈钢反应釜中在85°C、2.5大气压的压力下搅拌反应8h，反应完毕后，冷却至40°C并释放体 系压力，缓慢加入水(60mL)，冷却至10 °C，析晶3h，过滤，异丙醇重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙 氧基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺，类白色固体(42.2g)，收率89.4%，本步骤的反 应式同实施例1;
[0075] C)制备N-(2_叔丁氧基乙氧基)_6_氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺：
[0076] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺(42.0g，0.13mol)j 酸（105.4g，2.29mol)、贵金属质量百分比含量20%的氢氧化钯碳(60.9g，0.1 lmol)与异丙 醇(600mL)混合，反应混合物95 °C搅拌反应20h，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，过 滤，旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6_氨 基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，类白色固体(32.2g)，收率81.5%，本步骤的反应式同实 施例1;
[0077] D)制备N-(2_叔丁氧基乙氧基)-6_[(4_溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5_甲酰胺：
[0078] 1(2-叔丁氧基乙氧基)-6-氨基-7-氟_311-苯并咪唑-5-甲酰胺(32.(^，0.1〇111〇1) 溶于N，N-二甲基甲酰胺(350mL)，加入4-溴-2-氟-1 -碘苯(43 ? 4g，0 ? 14mo 1)、碳酸铯(92 ? 4g， 0.28111〇1)、双(三叔丁基膦)钯(2.(^，3.9111111〇1)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4.5 8， 7.7mo 1 )，反应混合物110 °C搅拌反应1 lh，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，过滤，滤 液旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，得N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[(4_ 溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，类白色固体(40.0g)，收率80.0 %，本步 骤的反应式同实施例1;
[0079] E)制备比尼替尼：
[0080] N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰 胺（40 ? 0g，0 ? 08mo 1)溶于N，N-二甲基乙酰胺（130mL)，加入碳酸钾（19 ? 4g，0 ? 14mo 1)，冷却 至-10°C，滴加碘甲烷（14.3g，0. lOmol)，反应混合物55°C搅拌反应4h，TLC点板确定反应完 毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇 重结晶，得到N-(叔丁氧基乙氧基）_6_[ (4-溴_2_氣苯基）氨基]_7_氣_3_甲基-3H-苯并咪 唑-5-甲酰胺，然后按专利W02014063024的脱保护反应步骤，与磷酸进行脱保护反应，经过 后处理和纯化，得比尼替尼，类白色固体(20.3g)，收率55.5%，本步骤的反应式同实施例1。
【主权项】
1. 一种比尼替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤： (1) 制备N_( 2-叔丁氧基乙氧基)-2，3，4-二氟-5-硝基苯甲酰胺:将2，3，4-二氟-5-硝基 苯甲酸与0-(2-叔丁氧基乙基)羟胺在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行缩合反应， 得到N_( 2-叔丁氧基乙氧基)-2，3，4-二氟-5-硝基苯甲酰胺； (2) 制备N_( 2-叔丁氧基乙氧基)_2,4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺:将N_( 2-叔丁氧 基乙氧基)-2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酰胺与氨水在N-甲基吡咯烷酮中进行加压氨化反应， 得到N_( 2-叔丁氧基乙氧基)-2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺； (3) 制备N-( 2-叔丁氧基乙氧基)-6-氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺:将N-( 2-叔丁 氧基乙氧基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺与甲酸在氢氧化钯碳与溶剂组成的体系 中进行环合反应，得到N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺； (4) 制备N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[(4_溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲 酰胺:将N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺与4-溴-2-氟-1-碘 苯在碱试剂、催化剂、配位剂和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到N-(2-叔丁氧基乙氧 基)-6_[ (4-溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺； (5) 制备比尼替尼:将N-(2-叔丁氧基乙氧基)_6_[ (4-溴_2_氣苯基)氨基]_7_氣-3H-苯 并咪唑-5-甲酰胺与碘甲烷在碱试剂与溶剂组成的体系中进行甲基化反应，得到N-(叔丁氧 基乙氧基)-6-[(4_溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，再将N-(叔 丁氧基乙氧基)-6-[(4_溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺与磷酸 进行脱保护反应，得到比尼替尼。2. 根据权利要求1所述的一种比尼替尼的合成方法，其特征在于，步骤（1)所述的缩合 剂为N，N'_羰基二咪唑、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N，N'_ 二环己基碳二亚胺或N，N'_二异丙基碳二亚胺;所述的缚酸剂碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙 胺、二乙胺、三甲胺、啦啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2，6_二甲基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N， N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉;所述的溶剂为四 氢呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基 醚或1，4_二氧六环;其中，2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酸、0-(2-叔丁氧基乙基)羟胺、缩合剂、 缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.5) :(1.1~1.8) :(3.5~5.5) :(10.0~25.0)。3. 根据权利要求1所述的一种比尼替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的氨水 的质量百分比浓度为28%;其中，N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,3,4_三氟-5-硝基苯甲酰胺、氨 水、N-甲基吡咯烷酮之间的摩尔比为1.0:(5.5~6.5) :(5.0~20.0)。4. 根据权利要求1所述的一种比尼替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的氢氧 化钯碳的贵金属质量百分比含量为20%;所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇;其中， N-(2-叔丁氧基乙氧基)-2,4_二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酰胺、甲酸、氢氧化钯碳、溶剂之间 的摩尔比为1.0: (10~20) :(0.5~1.0) :(50.0~80.0)。5. 根据权利要求1所述的一种比尼替尼的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的碱试 剂为碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠;所述的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯或双(三叔丁基膦） 钯;所述的配位剂为4,5_双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基膦苯基)醚或4,6_二 (二苯基膦)吩嗪;所述的溶剂为甲苯、1，4_二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺;其中，N-(2-叔丁 氧基乙氧基)-6-氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺、4-溴-2-氟-1 -碘苯、碱试剂、催化剂、 配位剂、溶剂之间的摩尔比为1·〇: (1.1~1.4) :(2.2~2.8): (0.03~0.05) :(0.06~0.1): (10.0 ~50.0)〇6. 根据权利要求1所述的一种比尼替尼的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的碱试 剂为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯;所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；其 中，N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-[(4_溴-2-氟苯基)氨基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺、碘 甲烷、碱试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.3) :(1.4~1.8) :(15.0~30.0)。7. 根据权利要求1所述的一种比尼替尼的合成方法，其特征在于，步骤（1)所述的缩合 反应的温度为40~60°C，反应时间为4~12h。8. 根据权利要求1所述的一种比尼替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述氨化反 应的压力为2~3个大气压，反应温度为70~90°C，反应时间为4~8h。9. 根据权利要求1所述的一种比尼替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的环合 反应的温度为65~100°C，反应时间为16~32h。10. 根据权利要求1所述的一种比尼替尼的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的取代 反应的温度为90~110°C，反应时间为8~16h;步骤(5)所述的甲基化反应的温度为50~75 。(：，反应时间为1~4h。
【文档编号】C07D235/06GK105820124SQ201610303794
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2016年5月10日
【发明人】陈健
【申请人】湖南欧亚生物有限公司