一种4-苯氧基苯硼酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种4?苯氧基苯硼酸的制备方法，涉及有机合成技术领域，以4?溴二苯醚为原料，四氢呋喃为溶剂，先与镁片反应制得格氏试剂，所得格氏试剂与硼酸三甲酯反应，再经盐酸水解后制得4?苯氧基苯硼酸粗品，最后经纯化即得4?苯氧基苯硼酸成品。本发明所用原料廉价易得，反应条件温和，后处理操作简单，生产成本较低，收率高，适合工业化生产。
【专利说明】
一种4-苯氧基苯硼酸的制备方法
技术领域：
[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种4-苯氧基苯硼酸的制备方法。
【背景技术】：
[0002] 4-苯氧基苯硼酸的性状为白色粉末状晶体，是一种用途非常广泛的化工中间体， 广泛应用于医药、染料以及其他精细化工产品的合成。在医药方面可以制备抗癌类药物，如 依鲁替尼，该药是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，能通过与靶 蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有 效地阻止肿瘤从B细胞迀移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。目前4-苯氧基苯硼酸工业 化生产还未见报道。
【发明内容】
：
[0003] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种纯度高、工艺简单且成本低的4-苯氧基 苯硼酸的制备方法。
[0004] 本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0005] -种4-苯氧基苯硼酸的制备方法，以4-溴二苯醚为原料，四氢呋喃为溶剂，先与镁 片反应制得格氏试剂，所得格氏试剂与硼酸三甲酯反应，再经盐酸水解后制得4-苯氧基苯 硼酸粗品，最后经纯化即得4-苯氧基苯硼酸成品。
[0006] -种4-苯氧基苯硼酸的制备方法，包括下列步骤：
[0007] (1)氮气保护下，先将镁片和四氢呋喃投入反应容器中，再滴加少量碘和4-溴二苯 醚引发，搅拌控制滴加温度在10~70°C，然后滴加剩余4-溴二苯醚与四氢呋喃的混合溶液， 滴加完毕后进行保温反应，原料反应完全后停止反应，制得格氏试剂；
[0008] (2)将硼酸三甲酯和四氢呋喃混合溶液投入反应容器中，氮气保护条件下，降温 至-60~-10°C开始滴加上述制得的格氏试剂，滴加完毕，升温至0~20°C反应，反应结束后 向反应体系中加入质量浓度10%的盐酸搅拌，然后静置分层，经萃取，合并有机层，脱溶，得 到4-苯氧基苯硼酸粗品；
[0009] (3)将4-苯氧基苯硼酸粗品溶解于甲苯中，经加热、冷却、结晶和离心处理后得到 4-苯氧基苯硼酸纯品。
[0011] 所述步骤(1)中4-溴二苯醚与镁片的投料摩尔比为1: (1.0-1.2)，优选1:1.1。
[0012] 所述步骤（1)中滴加温度为20~50°C，保温反应温度为20-50°C，滴加温度优选30 ~35°C，保温反应温度为30~35°C。
[0013] 所述步骤(2)中格氏试剂的滴加温度为-60~20°C，优选-40~-30°c。
[0014] 所述步骤（2)中4-溴二苯醚与硼酸三甲酯的投料摩尔比为1:( 1.0-1.5)，优选1: 1.2〇
[0015] 本发明的有益效果是:本发明以4-溴二苯醚为原料，经格氏反应、硼酸化反应和水 解反应后制得4-苯氧基苯硼酸，所用原料廉价易得，反应条件温和，后处理操作简单，生产 成本较低，收率高，适合工业化生产。
【具体实施方式】：
[0016] 为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结 合具体实施例，进一步阐述本发明。
[0017] 实施例i
[0018] (1)格氏试剂:先在1000mL三口烧瓶中，加入600mLTHF及200g4-溴二苯醚搅拌制成 溶液，备用。然后在2000mL三□烧瓶中加入25g镁，20mL THF，一小粒碘，将已配制的4-溴二 苯醚的THF溶液20mL滴入，加热引发后，在10-20 °C下滴加剩余4-溴二苯醚的THF溶液，滴加 完后在30-45°C保温搅拌1小时，用液氮将反应瓶冷却至_30°C以下备用。
[0019] (2)硼酸化:在上述格式液中，缓慢滴加110g硼酸三甲酯的600mL THF溶液，滴加过 程维持-40~-30°C，滴完后搅拌自然升至室温，滴加400mL 10 %盐酸，回流1小时，蒸馏出 THF后，加入500mL凉水，搅拌30分钟、冷却、结晶、分离，得到149g4-苯氧基苯硼酸，收率为 87%〇
[0020] (3)纯化:在1L三口烧瓶中加入149g湿的4-苯氧基苯硼酸粗品，加200mL甲苯溶解、 脱溶、冷却、结晶、离心得126.7g4-苯氧基苯硼酸产品，收率为74%。
[0021] 实施例2
[0022] (1)格氏试剂:先在1000mL三口烧瓶中，加入600mLTHF及200g4-溴二苯醚搅拌制成 溶液，备用。然后在2000mL三□烧瓶中加入20.5g镁，20mL THF，一小粒碘，将已配制的4-溴 二苯醚的THF溶液20mL滴入，加热引发后，在10-20 °C下滴加剩余4-溴二苯醚的THF溶液，滴 加完后在30_45°C保温搅拌1小时，用液氮将反应瓶冷却至_30°C以下备用。
[0023] (2)硼酸化:在上述格式液中，缓慢滴加91.8g硼酸三甲酯的600mL THF溶液，滴加 过程维持-30度以下，滴完后搅拌自然升至室温，滴加400mL 10%盐酸，回流1小时，蒸馏出 THF后，加入500mL凉水，搅拌30分钟、冷却、结晶、分离，得到145.5g4-苯氧基苯硼酸，收率为 85%〇
[0024] (3)纯化:在1L三口烧瓶中加入145 ? 5g湿的4-苯氧基苯硼酸粗品，加 200mL甲苯溶 解、脱溶、冷却、结晶、离心得119.8g4-苯氧基苯硼酸产品，收率为70%。
[0025] 实施例3
[0026] (1)格氏试剂:先在1000mL三口烧瓶中，加入600mLTHF及200g4-溴二苯醚搅拌制成 溶液，备用。然后在2000mL三□烧瓶中加入20.0g镁，20mL THF，一小粒碘，将已配制的4-溴 二苯醚的THF溶液20mL滴入，加热引发后，在45-50 °C下滴加剩余4-溴二苯醚的THF溶液，滴 加完后在45-50°C保温搅拌1小时，用液氮将反应瓶冷却至_30°C以下备用。
[0027] (2)硼酸化:在上述格式液中，缓慢滴加91.8g硼酸三甲酯的600mL THF溶液，滴加 过程维持-50~_40°C以下，滴完后搅拌自然升至室温，滴加400mL 10 %盐酸，回流1小时，蒸 馏出THF后，加入500mL凉水，搅拌30分钟、冷却、结晶、分离，得到150.6g4-苯氧基苯硼酸，收 率为88 %。
[0028] (3)纯化:在1L三口烧瓶中加入150 ? 6g湿的4-苯氧基苯硼酸粗品，加200mL甲苯溶 解、脱溶、冷却、结晶、离心得130.1 g4-苯氧基苯硼酸产品，收率为76%。
[0029] 实施例4
[0030] (1)格氏试剂:先在1000mL三口烧瓶中，加入600mLTHF及200g4-溴二苯醚搅拌制成 溶液，备用。然后在2000mL三□烧瓶中加入21.5g镁，20mL THF，一小粒碘，将已配制的4-溴 二苯醚的THF溶液20mL滴入，加热引发后，在30-35 °C下滴加剩余4-溴二苯醚的THF溶液，滴 加完后在30_35°C保温搅拌1小时，用液氮将反应瓶冷却至_30°C以下备用。
[0031] (2)硼酸化:在上述格式液中，缓慢滴加100. lg硼酸三甲酯的600mL THF溶液，滴加 过程维持-40~-30 °C以下，滴完后搅拌自然升至室温，滴加400ml 10 %盐酸，回流1小时，蒸 馏出THF后，加入500mL凉水，搅拌30分钟、冷却、结晶、分离，得到154. Ig4-苯氧基苯硼酸，收 率为90 %。
[0032] (3)纯化:在1L三口烧瓶中加入154. lg湿的4-苯氧基苯硼酸粗品，加200mL甲苯溶 解、脱溶、冷却、结晶、离心得137g4-苯氧基苯硼酸产品，收率为80%。
[0033]以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。
【主权项】
1. 一种4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于：以4-溴二苯醚为原料，四氢呋喃为溶 剂，先与镁片反应制得格氏试剂，所得格氏试剂与硼酸三甲酯反应，再经盐酸水解后制得4-苯氧基苯硼酸粗品，最后经纯化即得4-苯氧基苯硼酸成品。2. -种4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于，包括下列步骤： (1) 氮气保护下，先将镁片和四氢呋喃投入反应容器中，再滴加少量碘和4-溴二苯醚引 发，搅拌控制滴加温度在10~70°C，然后滴加剩余4-溴二苯醚与四氢呋喃的混合溶液，滴加 完毕后进行保温反应，原料反应完全后停止反应，制得格氏试剂； (2) 将硼酸三甲酯和四氢呋喃混合溶液投入反应容器中，氮气保护条件下，降温至-60 ~-10°C开始滴加上述制得的格氏试剂，滴加完毕，升温至0~20 °C反应，反应结束后向反应 体系中加入质量浓度10%的盐酸搅拌，然后静置分层，经萃取，合并有机层，脱溶，得到4-苯 氧基苯棚酸粗品； (3) 将4-苯氧基苯硼酸粗品溶解于甲苯中，经加热、冷却、结晶和离心处理后得到4-苯 氧基苯硼酸纯品。3. 根据权利要求1或2所述的4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于:所述4-溴二苯 醚与镁片的投料摩尔比为1: (1.0-1.2)，优选1:1.1。4. 根据权利要求2所述的4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于:所述4-溴二苯醚滴 加温度为20~50°C，保温反应温度为20-50°C，滴加温度优选30~35°C，保温反应温度为30 ~35。。。5. 根据权利要求2所述的4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于:所述格氏试剂的滴 加温度为-60~20°C，优选-40~-30°C。6. 根据权利要求2所述的4-苯氧基苯硼酸的制备方法，其特征在于:所述4-溴二苯醚与 硼酸三甲酯的投料摩尔比为1: (1.0-1.5)，优选1:1.2。
【文档编号】C07F5/02GK105820184SQ201610304200
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2016年5月6日
【发明人】杨青, 刘洪强, 赵士民, 徐剑霄
【申请人】蚌埠中实化学技术有限公司