一种奥拉西坦化合物及其制备方法

文档序号:10482615阅读:553来源:国知局
一种奥拉西坦化合物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药技术领域,具体地说,涉及一种奥拉西坦化合物,所述化合物的X‐射线衍射图如图1所示。本发明还涉及一种所述奥拉西坦化合物的制备方法,将奥拉西坦粗品在一定温度下溶解于N,N‐二甲基甲酰胺/水中,调节pH值为4.5~5后加入活性炭脱色过滤,减压浓缩得到过饱和溶液后,降温振荡析晶,得到产物。本发明公开的奥拉西坦新晶型具有良好的粉体流动性,有利于药品生产时的管道传输,同时具有较高的生物利用度。
【专利说明】
一种奥拉西坦化合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物技术领域,具体地说,涉及一种奥拉西坦化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥拉西坦(Oxiracetam)是一种吡咯烷酮类衍生物,化学名为4-羟基-2-氧代吡咯 烧-N-乙酰胺,分子是为C6Hl〇N2〇3,结构式如下:
[0003]
[0004] 由意大利史克比切姆公司于1974年研发成功并于1987年上市。该药在市面上有多 种剂型,其中注射液给药方式为溶于生理盐水或其他稀释液中静脉滴注,每次4g,每日一 次,可酌情增减用量。对神经功能缺失的治疗通常疗程为2周,对记忆与智能障碍的治疗通 常疗程为3周。
[0005] 奥拉西坦是吡拉西坦的衍生物,其主要作用机理包括以下几个方面:1.促进磷脂 酰胆碱和磷酰乙醇胺合成,提高大脑中ATP/ADP的比值,使大脑中蛋白质和核酸的合成增 加;2.增强脑的可塑性变化,强化突触的成型性,改善老年痴呆症、记忆障碍症患者的记忆 和学习功能;3.降低脑血管阻力,抑制血小板聚集,改善微循环并增加脑组织血流量;4.促 进受损神经细胞兴奋性氨基酸的神经毒性作用。适用于脑损伤及其引起的神经功能缺失、 记忆与智能障碍的治疗,尤适用于老年性痴呆症,还可用于神经官能症、脑炎等脑部疾病的 康复期治疗等。
[0006] 申请号为201410321549.0的中国发明专利公开了一种奥拉西坦化合物及其药物 组合物。该发明制得的奥拉西坦化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2Θ为 12.2°、14.4°、18.1°、19.6°、20.0°、21.8°、22.7°、24.6°、25.1° 处显示有特征峰。该化合物 制备过程中使用了高压设备,并且使用对环境不友好的甲苯作为溶剂进行结晶,工艺比较 复杂。
[0007] 申请号为201310328754.5的中国发明专利公开了一种奥拉西坦晶型及其制备方 法。该发明以水溶液为溶剂对奥拉西坦进行溶解并浓缩后降温结晶,避免使用了有机溶剂。 但该发明在结晶过程中使用了搅拌析晶的方式,由于桨叶对溶液中晶体成核的影响,会造 成晶粒过小、结构不稳定等缺陷。
[0008] 有鉴于此,特提出本发明。

【发明内容】

[0009] 本发明的目的在于克服现有的技术缺陷,提供一种适用于工艺生产,药效更优异 的奥拉西坦化合物。
[0010]为实现本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
[0011] -种奥拉西坦化合物,其特征在于,所述化合物的X-射线衍射图的主要衍射峰如 下:
[0012]
[0013]
[0014] 上述的奥拉西坦化合物粉末的X-射线衍射图谱基本上如图1所示,是一种新的奥 拉西坦晶型。
[0015] 本发明还提供了一种奥拉西坦化合物的制备方法,该制备方法包括如下步骤:
[0016] (1)将奥拉西坦粗品加入40~60 °C的水与N,N-二甲基甲酰胺的溶液中溶解,其中 水与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:3~6,奥拉西坦粗品和溶剂的用量比为lg: 10~15ml; [0017] (2)在步骤(1)的溶液中加入醋酸调节pH为4.5~5.0后,加入活性炭脱色过滤;
[0018] (3)将步骤(2)中所述的脱碳后的溶液减压浓缩,得到过饱和溶液;
[0019] (4)将步骤(3)中所述的过饱和溶液密封并置于摇床上进行正向和反向交替振摇, 同时按照2~5°C/小时的降温速度降温至0~10°C,分离出白色结晶粉末;
[0020] (5)将步骤(4)中所述白色结晶粉末减压干燥并恒重得到产品。
[0021] 上述制备方法中,步骤(2)中所述pH值为4.8。
[0022 ]步骤(4)中所述摇床的振摇频率范围是60~100转/分钟。
[0023]步骤(4)中所述摇床的交替运行时间为5~20分钟,优选交替运行时间为10分钟。
[0024] 步骤(4)中所述过饱和溶液以3°C/小时的降温速度降至5°C。
[0025] 步骤(1)中所述溶解温度为50°C。
[0026] 步骤(1)中所述水与N,N_二甲基甲酰胺的体积比为1:4,奥拉西坦粗品和溶剂的用 量比为lg:12mL。
[0027] 晶核的生成有三种形式:即初级均相成核、初级非均相成核及二次成核。在高过饱 和度下,溶液自发地生成晶核的过程,称为初级均相成核;溶液在外来物的诱导下生成晶核 的过程,称为初级非均相成核;而在含有溶质晶体的溶液中的成核过程,称为二次成核。二 次成核也属于非均相成核过程,它是在晶体之间或晶体与其他固体碰撞时所产生的微小晶 粒的诱导下发生的。
[0028] 本发明在奥拉西坦过饱和溶液降温结晶的基础上利用摇床对密封的溶液在施与 震动,在此过程中意外地发现震动诱导成核的奥拉西坦产生了一种新的晶型结构,并且由 于晶体结构的变化,使其结晶而成的固体在粉体流动性上获得了优良的效果,同时在分析 该晶型在生物体内的吸收能力时发现了其具有较高的生物利用度。
[0029] 与现有技术相比,本发明的奥拉西坦化合物具有更好的粉体流动性和更高的生物 利用度。
【附图说明】
[0030] 图1为本发明实施例1制备的奥拉西坦化合物的X-射线衍射谱图。
[0031 ]图2为本发明对比例2制备的奥拉西坦化合物对大鼠口服给药后的血药浓度-时间 曲线。
[0032]图3为本发明实施例1制备的奥拉西坦化合物对大鼠口服给药后的血药浓度-时间 曲线。
【具体实施方式】
[0033]以下为本发明的【具体实施方式】,所述的实施例是为了进一步描述本发明,而不是 限制本发明。
[0034] 实施例1
[0035] (1)将奥拉西坦粗品50g加入50 °C的水与N,N-二甲基甲酰胺的溶液中溶解,其中水 与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:4,奥拉西坦粗品和溶剂的用量比为lg: 12ml;
[0036] (2)在步骤(1)的溶液中加入醋酸调节pH为4.8后,加入活性炭脱色过滤;
[0037] (3)将步骤(2)中所述的脱碳后的溶液减压浓缩,得到过饱和溶液;
[0038] (4)将步骤(3)中所述的过饱和溶液密封并置于频率为90转/分钟的摇床上进行正 向和反向交替振摇,交替运行时间为10分钟,同时按照3°c/小时的降温速度降温至5°C,分 离出白色结晶粉末;
[0039] (5)将步骤(4)中所述白色结晶粉末减压干燥并恒重得到产品。
[0040] 经上述方法得到43.27g奥拉西坦粉末,收率86.54%,经HPLC检测纯度为99.90%, X-射线衍射图谱如图1所示。
[0041 ] 实施例2
[0042] (1)将奥拉西坦粗品50g加入40 °C的水与N,N-二甲基甲酰胺的溶液中溶解,其中水 与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:3,奥拉西坦粗品和溶剂的用量比为lg: 15ml;
[0043] (2)在步骤(1)的溶液中加入醋酸调节pH为4.5后,加入活性炭脱色过滤;
[0044] (3)将步骤(2)中所述的脱碳后的溶液减压浓缩,得到过饱和溶液;
[0045] (4)将步骤(3)中所述的过饱和溶液密封并置于频率为100转/分钟的摇床上进行 正向和反向交替振摇,交替运行时间为5分钟,同时按照2°C/小时的降温速度降温至10°C, 分离出白色结晶粉末;
[0046] (5)将步骤(4)中所述白色结晶粉末减压干燥并恒重得到产品。
[0047] 经上述方法得到41.73g奥拉西坦粉末,收率83.46%,经HPLC检测纯度为99.87%, 经X射线衍射得出的谱图与实施例1基本一致。
[0048] 实施例3
[0049] (1)将奥拉西坦粗品50g加入60 °C的水与N,N-二甲基甲酰胺的溶液中溶解,其中水 与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:6,奥拉西坦粗品和溶剂的用量比为lg: 10ml;
[0050] (2)在步骤(1)的溶液中加入醋酸调节pH为5.0后,加入活性炭脱色过滤;
[0051] (3)将步骤(2)中所述的脱碳后的溶液减压浓缩,得到过饱和溶液;
[0052] (4)将步骤(3)中所述的过饱和溶液密封并置于频率为60转/分钟的摇床上进行正 向和反向交替振摇,交替运行时间为20分钟,同时按照5°C/小时的降温速度降温至0°C,分 离出白色结晶粉末;
[0053] (5)将步骤(4)中所述白色结晶粉末减压干燥并恒重得到产品。
[0054] 经上述方法得到42.15g奥拉西坦粉末,收率84.3 %,经HPLC检测纯度为99.82%, 经X射线衍射得出的谱图与实施例1基本一致。
[0055] 对比例1
[0056] 对比例1是使用本说明书记载的制备方法中的步骤(1)~(3)制得的,与实施例1相 比,区别在于没有使用摇床对饱和溶液进行振摇,而是采用了搅拌的方式进行析晶。
[0057] (1)将奥拉西坦粗品50g加入50 °C的水与N,N-二甲基甲酰胺的溶液中溶解,其中水 与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:4,奥拉西坦粗品和溶剂的用量比为lg: 12ml;
[0058] (2)在步骤(1)的溶液中加入醋酸调节pH为4.8后,加入活性炭脱色过滤;
[0059] (3)将步骤(2)中所述的脱碳后的溶液减压浓缩,得到过饱和溶液;
[0060] (4)对步骤(3)中所述的过饱和溶液进行90转/分钟的搅拌,同时按照:TC/小时的 降温速度降温至5°C,分离出白色结晶粉末;
[0061] (5)将步骤(4)中所述白色结晶粉末减压干燥并恒重得到产品。
[0062] 经上述方法得到40.98g奥拉西坦粉末,收率81.96%,经HPLC检测纯度为99.76%。
[0063] 对比例2
[0064] 使用市售奥拉西坦原料药,产自湖北兴银河化工公司。
[0065] 试验例1奥拉西坦的粉体流动性测试
[0066] 粉体的流动性无法用单一的特性值来表达,常用休止角表示。休止角指在重力场 中,粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时所受重力和粒子之间摩擦力达到平衡而处于静 止状态下测得的最大角。一般认为休止角< 30度时流动性好,休止角< 40度时可以满足生 产过程中的流动性需求。
[0067] 使用注入法测定休止角,将粉体从漏斗上方慢慢加入,从漏斗底部漏出的物料在 水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角。
[0068] 将本发明实施例1~3制得的奥拉西坦化合物的溶解度与对比例1、对比例2进行比 较,所得试验结果见表1。
[0069] 表1奥拉西坦样品的休止角测试结果
[0070]
[0071] 由表1可知,与对比例2市售品奥拉西坦相比,本发明提供的奥拉西坦化合物和对 比例1具有更小的休止角;而实施例1~3采用对过饱和溶液振摇方式制得奥拉西坦的休止 角明显优于对比例1中使用搅拌析晶制得的奥拉西坦。由此可知,本发明制备方法中对过饱 和溶液的震动在奥拉西坦的晶型变化中起到了关键的作用,降低了休止角,使其获得优异 的粉体流动性。
[0072]试验例2生物利用度测试 [0073] 一、受试药品:
[0074]由本发明实施例1制得的奥拉西坦化合物和对比例2市售品奥拉西坦原料药三种 样品组成。
[0075] 二、动物实验:
[0076] 取体重范围为100~200g的健康雄性大鼠20只,分为实施例1组和对比例2组,每组 10只按照《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则(【H】GPT5-1)》开展试验,试验前 12小时禁食不禁水,口服给药后于12小时内的不同时间点取大鼠静脉血,置于肝素钠处理 的离心管中在4°C温度下以4000r/min离心10min,取上清液存于-80°C冰箱,之后用有机试 剂萃取并使用HPLC-MS检测,所得结果经计算整理后见表2。
[0077]表2 口服奥拉西坦大鼠的药代动力学参数 [0078]
[0079] 由表2可知,大鼠口服对比例2组市售品奥拉西坦的生物利用度较低(AUCQ-12h = 378.37±28.65mg · L-1 · h-本发明提供的实施例1组拥有更好的生物利用度(AUCo-12h = 442.875±31.57mg · L-1 · h-而相比市售品的对比例2组,实施例1组可以在更短的时间 内达到更高的血药浓度(Cmax= 103 · 27± 12 · 35mg/L,Tmax= 1 · 54±0 · 89h),还拥有更长的半 衰期(T1/2 = 2.48 ± 1.06h)。由此可知,本发明制备方法中对过饱和溶液的震动在奥拉西坦 的晶型构成中起到了关键的作用,大大提高了奥拉西坦的口服生物利用度。
[0080] 综合上述试验例的数据及结果,可知本发明的奥拉西坦化合物相比现有的市售品 奥拉西坦原料药具有更好的粉体流动性,可以更好地改善奥拉西坦的生物利用度。本发明 的制备方法中对过饱和溶液的震动对晶型的改良起到了关键的作用。
[0081] 对本发明其它实施例所制备的奥拉西坦化合物也进行了上述试验,其获得的结果 相似。
[0082] 以上对本发明做了详尽的描述,其目的在于让熟悉本领域的技术人员能够了解本 发明的内容并加以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据本发明的精神实质所 做的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种奥拉西坦化合物,其特征在于,所述化合物的X-射线粉末衍射的衍射角为2Θ时, 特征峰包括:14.4±0.1°,17.6±0.1°,19.6±0.1°,20.4±0.1°,20.8±0.1°,21.4±0.1°, 24.6±0.1。,31.7±0.1。,36.4±0.1。。2. 根据权利要求1所述的奥拉西坦化合物,其特征在于,所述化合物的X-射线衍射图的 衍射峰包括:3. 根据权利要求2所述的奥拉西坦化合物,其特征在于,所述化合物的X-射线衍射图谱 如图1所示。4. 一种权利要求1~3任意一项所述的奥拉西坦化合物的制备方法,其特征在于,所述 制备方法包括如下步骤: (1) 将奥拉西坦粗品加入40~60°C的水与N,N-二甲基甲酯胺的溶液中溶解,其中水与 N,N-二甲基甲酯胺的体积比为1:3~6,奥拉西坦粗品和溶剂的用量比为Ig: 10~15ml; (2) 在步骤(1)的溶液中加入醋酸调节pH为4.5~5.0后,加入活性炭脱色过滤; (3) 将步骤(2)中所述的脱碳后的溶液减压浓缩,得到过饱和溶液; (4) 将步骤(3)中所述的过饱和溶液密封并置于摇床上进行正向和反向交替振摇,同时 按照2~5°C/小时的降溫速度降溫至0~10°C,分离出白色结晶粉末; (5) 将步骤(4)中所述白色结晶粉末减压干燥并恒重得到产品。5. 根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述pH值为4.8。6. 根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述摇床的振摇频率范围 是60~100转/分钟。7. 根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述摇床的交替运行时间 为5~20分钟,优选交替运行时间为10分钟。8. 根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述的过饱和溶液W3°C/ 小时的降溫速度降至5°C。9. 根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的溶解溫度为50°C。10. 根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述水与N,N-二甲基甲酯 胺的体积比为1:4,奥拉西坦粗品和溶剂的用量比为lg:12mL。
【文档编号】C07D207/273GK105837490SQ201610268923
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月22日
【发明人】钟正明
【申请人】海南合瑞制药股份有限公司
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1