尼达尼布的合成方法及其中间体的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种尼达尼布的合成方法及其中间体，所述的合成方法包括：酸性条件下，式(Ⅱ)化合物与式(Ⅰ)化合物反应生成式(Ⅲ)化合物；用酸脱除式(Ⅲ)化合物的碳酸叔丁酯基，再加碱反应生成式(Ⅴ)化合物；式(Ⅴ)化合物与氯乙酸的活化衍生物反应生成式(Ⅵ)化合物，然后与N?甲基哌嗪反应，获得尼达尼布。本发明提供了一种反应条件温和的尼达尼布的新的合成方法，本发明还提供了合成尼达尼布的中间体。
【专利说明】
尼达尼布的合成方法及其中间体
技术领域
[0001] 本发明属于医药化工领域，尤其涉及一种尼达尼布的合成方法及合成中间体。
【背景技术】
[0002] 特发性肺纤维化（IPF)的特征性改变是肺脏中肺泡之间的组织的纤维化(硬化）， 从而导致干咳、呼吸困难和体力活动受限。某些患者可发生不可预测的急性加重，并有可能 因此导致死亡。IPF患者的生存率与许多肿瘤类似，被确诊后的平均生存期为3至5年。
[0003] 同时大多数肺癌患者需进行放射治疗，由此可能引发急性的放射性肺炎，从而导 致严重的肺纤维化甚至死亡。而我国肺癌发病率高，每年达到40多万人，已成为癌症中第一 大杀手。这也加重了有效治疗IPF药物研发的紧迫性。新药Nintedanib(尼达尼布，BIBF 1120)可以算是该病患者目前唯一的希望，这表明该药具有广大的市场前景。该药的三期临 床结果已刊登在《新英格兰医学杂志》上(N Engl J Med ,2014; 370: 2071-2082)，结果显示 Nintedanib可以有效地减缓最大肺活量的下降速度，减少突发性恶化比率，延长无进展生 存期。Nintedanib最常见的临床不良反应时腹泻。FDA大概只用了四个多月的时间就允许该 药治疗特发性肺纤维化也可见情势的紧迫性。该药的中文名为3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌 嗪-1-基)_甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲 哚酮，其结构式(式W)如下：
[0004]
[0005]另外除了特发性肺纤维化以外，目前正在针对Nintedanib应用于多种实体瘤的效 果开展研发工作，这些实体瘤包括晚期NSCLC、卵巢癌、肝癌(肝细胞癌）、肾癌（肾细胞癌)和 结直肠癌，这些也增加了该药的潜在价值与潜在市场，使得研究该药变得更加有意义。
[0006] ((process for the manufacture of an indolinone derivate〉〉（W0 2009/ 071523A1)-文公布了Nintedanib的制备方法，以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，酯化成为4- 氯-3-硝基苯甲酸甲酯，再与丙二酸二甲酯反应生成[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二 酸二甲基酯，接着在10%Pd/C存在下氢化、加热得到2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯。生成的2-氧 化吲哚-6-甲酸甲酯与氯乙酸酐反应生成1-氯乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯，再 与原苯甲酸三甲酯在甲苯中回流得到1-氯乙酰基-3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚- 6-甲酸甲基酯，最后在碱性条件下得到2，3_二氢-3-(甲氧基苯基亚甲基）-2-氧代-1H-吲 哚-6-羧酸甲酯。同时再以N-甲基-4-硝基苯胺为原料，与氯乙酸酐反应生成2-氯-N-甲基- N-(4-硝基苯基）乙酰胺，再在甲苯中与1-甲基哌嗪反应、催化加氢得到N-(4-氨基苯基)-N， 4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺。最终将N-(4-氨基苯基)-N，4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺与2,3_二氢- 3-(甲氧基苯基亚甲基)-2-氧代-1H-吲哚-6-羧酸甲酯反应生成3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基- 哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢 吲哚酮。反应的总收率为69.6%，反应方程式如下：
[0007]
[0008] 该文描述的路线重复性不稳定，氯乙酸酐的反应效率低导致用量多，同时多步设 计高温回流，反应条件苛刻不利于放大生产。
【发明内容】
[0009] 发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种反应条件温和 的尼达尼布的合成方法，本发明的另一个目的是提供合成尼达尼布的中间体。
[0010] 技术方案:本发明所述的尼达尼布的合成方法，包括：
[0011] (a)酸性条件下，式（Π )化合物N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯与式（I) 化合物3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯反应生成式（ΙΠ )化合物3-Z- [1-(4-(Ν-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二 氢吲哚酮;式(I)化合物~式(ΙΠ )化合物的结构依次分别为：
[0012]
[0013] (b)用酸脱除式（ΙΠ )化合物的碳酸叔丁酯基，得到3-Ζ-(1-((4-(Ν-甲基-氨基)_苯 氨基)-1-苯基-亚甲基)-6_甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的盐，再用碱与其反应生成式（V)化 合物3-Ζ-(1-((4-(Ν-甲基-氨基）-苯氨基）-1-苯基-亚甲基）-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚 酮;式（V)化合物的结构为：
[0014]
[0015] (c)式（V)化合物与氯乙酸的活化衍生物反应生成式(VI)化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν- 氯乙酰基-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮，然后式 (VI)化合物与N-甲基哌嗪反应，获得式(W)尼达尼布;式(VI)化合物、式(W)化合物的结构 依次分别为：
[0016]
[0017]步骤(a)的反应方程式如下：
[0018]
[0019] 步骤(a)中，反应在溶剂中进行，溶剂可以为质子性溶剂如乙醇、甲醇等，也可以为 芳香性溶剂如甲苯等，还可以是N，N_二甲基乙酰胺或N，N_二甲基甲酰胺单独，或与上述溶 剂的混合物，优选的，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
[0020] 步骤(a)中，反应温度为80~95°C，反应时间为4~10h，优选的，反应温度为85~90 。(：，反应时间为4~6h。
[0021] 步骤(a)中，酸性条件可以保证产物的稳定性，采用的酸为有机酸，如醋酸、甲烷磺 酸、对甲苯磺酸等，优选为醋酸。
[0022] 由于反应产物存在立体特异性，通过该反应，得到的是产物为Z型异构体。
[0023] 步骤(b)具体包括:有机溶剂中，式（ΙΠ )化合物与酸进行反应，反应结束后向体系 中加入碱继续反应，反应完成后分离纯化得所述式（V)化合物。
[0024] 步骤(b)中，用盐酸反应时，反应方程式如下：
[0025]
[0026] 步骤(b)中，脱除式(ΙΠ )化合物的碳酸叔丁酯基时，采用的酸为无机酸，如盐酸;有 机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、N，N_二甲基甲酰胺和二氯甲烷的中的至少一种，优选为二 氯甲烷和甲醇的混合物，反应时间为3~5h。
[0027] 加碱继续反应时，碱可以采用氢氧化钠、钠氢或氢氧化钾，反应时间为10~20min。
[0028] 步骤(b)的整个反应控制在15~30°C，一般在室温(25°C)下进行即可。
[0029] 为提高产率，步骤(c)采用一锅法进行，具体为:惰性气体保护下，非质子溶剂中， 式（V)的化合物与氯乙酸的活化衍生物反应，反应结束后向体系中加入N-甲基哌嗪继续反 应，反应完成后分离纯化得所述的尼达尼布。
[0030] 采用氯乙酸酐反应时，步骤(c)的反应方程式如下：
[0031]
[0032] 步骤(c)中，惰性气体可采用氩气、氮气等。
[0033]所述氯乙酸的活化衍生物包括氯乙酰氯或氯乙酸酐。
[0034]非质子溶剂包括甲苯、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中的一种或几种。
[0035]式（V)的化合物与氯乙酸的活化衍生物反应时，反应温度为35~45°C，反应时间 为1~2h。
[0036] 加入N-甲基哌嗪继续反应时，反应温度为60~80°C，反应时间为3~6h，优选的，反 应温度为60~70 °C，反应时间为4~5h。
[0037] 本发明中，式（Π )化合物的合成方法包括:有机碱存在下，N-甲基-4-硝基苯胺与 二碳酸二叔丁酯进行取代反应得到N-甲基-N_(4-硝基苯基）氨基甲酸叔丁酯；随后在钯碳 催化剂存在下，所述的N-甲基-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯氢化为式（Π )化合物N-甲 基-N_(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯；
[0038] 该反应的反应方程式为：
[0039]
[0040] 该反应可采用一锅法进行，具体为:有机溶剂中，加入N-甲基-4-硝基苯胺和碱，搅 拌一段时间后加入二碳酸二叔丁酯进行取代反应，取代反应结束后加入钯碳催化剂进行催 化加氢反应，反应完成后，分离纯化得所述的式（Π )化合物。
[0041] 取代反应在有机溶剂中进行，有机溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙醇、乙 腈、乙醇和异丙醇中的一种或几种，优选为异丙醇。取代反应一般在室温下进行。
[0042] 取代反应中，有机碱可以为三乙胺。
[0043] 催化加氢反应中，反应温度为30~40°C，反应时间为12~32h，优选的，反应温度为 30~35°C，反应时间为12~14h。
[0044] 本发明中，式(I)化合物可采用常规方法合成，如合成步骤可以如下：
[0045] (1) 4-氯-3-硝基苯甲酸与甲醇发生酯化反应生成4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯；
[0046]
ο ο
[0047] (2)将所述的化合物4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯与丙二酸二甲酯在碱性条件下反应 得到4-丙二酸二甲酯基-3-硝基苯甲酸甲酯，再经过催化加氢、加热关环反应生成2-氧化吲 哚-6-甲酸甲酯；
[0048]
[0049] (3)步骤(2)得到的2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与氯乙酸酐进行取代反应得到1-氯乙 酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯；
[0050]
[0051] (4)步骤(3)得到的1-氯乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯与原苯甲酸三甲 酯反应得到1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯；
[0052] -
Λ；1
[0053] (5)步骤(4)得到的1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6- 甲酸甲基酯与碱反应得到3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯；
[0054]
α
[0055] 本发明的另一个目的是提供合成尼达尼布的中间体，结构如式(ΙΠ )或式(IV)或式 (V)或式(VI)所示：
[0056]
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
[0058]本发明路线设计合理，合成方法中，化合物（I)的合成可采用现有专利中的方法进 行合成，本发明合成步骤(C)的反应温度不高于80°C，较原有路线如【背景技术】专利类似步骤 的110-120°C显著下降，另外，本发明其他合成步骤(a)、（b)以及化合物（Π )的反应温度也 很低，反应条件温和，节约了资本并减少了安全隐患。
[0059] 其次，本发明路线各步骤的收率很高，化合物II的收率可高达95%，步骤(a)的收 率可高达95%，步骤(b)的收率可高达92%，步骤(c)的收率可高达93%，步骤(a)、（b)、（c) 以及化合物（Π )的总收率为77.2%，显著高于现有专利中相应步骤70%的收率。
[0060] 另外，本发明步骤(c)以及化合物（Π )的合成步骤可采用"一锅法"的反应方法，大 大减少了纯化步骤，提高了反应收率。
【具体实施方式】
[0061 ]下面结合具体实施例，进一步阐明本发明。
[0062] 本发明【具体实施方式】中(4-甲基-哌嗪-丨-基）-甲基羰基）-N-甲 基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮(Nintedanib)的总反应 路线如下所示：
[0063]
催化剂在45°C下催化加氢;氢化停止后，将反应物加热至115°C，持续2小时，滤除催化剂，并 在约50 °C下添加 1800mL水，将反应产物再冷却至5 °C后，离心分离，并在50 °C干燥，得69.6g 固体，即目标化合物，收率82.6 %。
[0068] 实施例3:化合物1 -氯乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的制备 [0069] 室温下将19. lg(100mmol )2_氧化吲噪-6-甲酸甲酯悬浮于60ml甲苯中，再加入 25.6g (150mmo 1)氯乙酸酐，混合物在120 °C下加热回流持续3小时，接着冷却到80 °C，并在 30min内加 30ml甲基环己烷，并缓慢降至室温;分离母液，并用冰冻甲醇洗涤固体，干燥，得 到白色晶体25.36g，即目标化合物，收率为95%。
[0070] 匪R (400MHz，DMS〇-d6 )S:8.66(m，lH);7.86(d，J = 8.0Hz，lH);7.52(d，J = 8.0Hz,lH)；4.99(s,2H)；4.27(s,3H)；3.96(s,2H)〇MS:m/z 268(M+H)+〇
[0071] 实施例4:化合物1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲 酸甲基酯的制备
[0072] 室温下将20g(74.9mmol)l-氯乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯溶于50ml乙 酸酐，混合物加热到124°C，滴加 27.28g(149.8mmo 1)原苯甲酸三甲酯，敞口反应6h，蒸馏除 去反应混合物挥发部分，反应结束后，冷却到室温，析出晶体。旋干溶剂，用500ml DCM(二氯 甲烷)溶解残留，加入到1.5L石油醚中，析出固体，常温搅拌3h，冰浴lh，抽滤得到黄色固体 27.4g，即目标化合物，收率为95 %。
[0073] = (dd J = 8.0；1.6Hz,lH)；7.61-7.49(m,5H)；4.86(s,2H)；3.89(s,3H)；3.78(s,3H)〇MS:m/z 386(M+H)+〇
[0074] 实施例5:3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的制备
[0075] 63°C下将1.83g(17. 27mmo 1)碳酸钠悬浮于50ml甲醇中，一起加入到20g (51.8mmol)l-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯悬浮 于400ml甲醇的混合液中，搅拌30min，冷却至0°C，并维持2小时。过滤后得到黄色固体 15.54g，即目标化合物，收率为97 %。
[0076] 咕-匪1?(4001!^，0)(：13)3:7.90((1，了 = 8抱，1!〇;7.77((1(1，了 = 8.0;1.6抱，1!〇;7.54- 7.56(m,3H)；7.43-7.48(m,3H)；7.28(s,lH)；3.94(s,3H)；3.76(s,3H)〇MS:m/z310(M+H) +〇
[0077] 实施例6:化合物N-甲基-N_(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0078] 方法1:室温（25°C)下将15.2g(100mmol)N-甲基-4-硝基苯胺溶于75ml异丙醇中， 随后加入27.4ml(200mmol)三乙胺，搅拌15min，最后加入26. ]^(120_〇1)二碳酸二叔丁酯， 在常温（25°C)下反应3h;随后加入lg钯碳催化剂，加热到30°C进行催化加氢，反应过夜 (12h);之后滤除催化剂，将溶剂蒸馏去除，得到白色透明晶体21.09g，即目标化合物，收率 为 95%。
[0079] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：6.85(d ,J = 4.0Hz,2H)；6.49(m,2H)；5.0(s,2H)；3.06 (s,3H)；1.35(s,9H)〇13C-NMR(100MHz,DMS0-d6)5：154.8；146.9；132.8；126.8；114.1；79.1； 28.3〇MS:m/z 222(M+H)+〇
[0080] 方法2:室温（25°C )下将15 · 2g(100mmol )N-甲基-4-硝基苯胺溶于75ml丙酮中，随 后加入27.4ml (200mmol)三乙胺，搅拌30min，最后加入26. lg( 120mmol)二碳酸二叔丁酯，常 温(25°C)下反应3h;随后加入lg钯碳催化剂，加热到40°C进行催化加氢，反应16h;之后滤除 催化剂，将溶剂蒸馏去除，再将得到的固体在l〇ml异丙醇中重结晶得到白色透明晶体， 17.98g，即目标化合物，收率为81 %。
[0081] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：6.85(d ,J = 4.0Hz,2H)；6.49(m,2H)；5.0(s,2H)；3.06 (s,3H)；1.35(s,9H)〇13C-NMR(100MHz,DMS0-d6)5：154.8；146.9；132.8；126.8；114.1；79.1； 28.3〇MS:m/z 222(M+H)+〇
[0082] 方法3:室温（25°C )下将15 · 2g(100mmol )N-甲基-4-硝基苯胺溶于75ml异丙醇中， 随后加入27.4ml (200mmol)三乙胺，搅拌30min，最后加入26. lg( 120mmol)二碳酸二叔丁酯， 常温(25°C)下反应3h;随后加入lg钯碳催化剂，加热到30°C进行催化加氢，反应32h;之后滤 除催化剂，将溶剂蒸馏去除，得到白色晶体，19.98g，即目标化合物，收率为90 %。
[0083] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：6.85(d ,J = 4.0Hz,2H)；6.49(m,2H)；5.0(s,2H)；3.06 (s,3H)；1.35(s,9H)〇13C-NMR(100MHz,DMS0-d6)5：154.8；146.9；132.8；126.8；114.1；79.1； 28.3〇MS:m/z 222(M+H)+〇
[0084] 实施例7:化合物3-Z-[l-(4_(N-碳酸叔丁酯基)-N_甲基-氨基)_苯氨基)-1-苯基- 亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的制备
[0085] 方法1:室温下，将3g(10mmol)3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基 酯溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入10ml醋酸，搅拌15min，接着向体系加入2.2g (10mm〇l)N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，将温度升至90°C反应5h，冷却至-10°C 下析出黄色固体，滤出固体，用冻甲醇洗涤，得亮黄色固体4.73g，即目标化合物，收率为 95%〇
[0086] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.22(s,lH)；10.96(s,lH)；7.57(m,3H)；7.48(m,2H)； 7.42(d,J= 1.2Hz, 1H) ；7.18(dd,J = 8.0； 1.2Hz, 1H)；7.06(d,J = 8.8Hz,2H) ；6.81 (d,J = 8.8Hz,2H)；5.81(d,J=8Hz,lH)；3.77(s,3H)；3.08(s,3H)；1.33(s,9H)〇MS:m/z 500(M+H )+ 〇
[0087] 方法2:室温下，将3g(10mmol )3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基 酯溶于20ml甲苯中，再加入10ml醋酸，搅拌15min，接着向体系加入2.2g( lOmmol )N-甲基-N- (4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，将温度升至90°C反应5h，冷却至-10°C下析出黄色固体，滤 出固体，用冻甲醇洗涤，得亮黄色固体4.19g，即目标化合物，收率为84 %。
[0088] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.22(s,lH)；10.96(s,lH)；7.57(m,3H)；7.48(m,2H)； 7.42(d,J= 1.2Hz, 1H) ；7.18(dd,J = 8.0； 1.2Hz, 1H)；7.06(d,J = 8.8Hz,2H) ；6.81 (d,J = 8.8Hz,2H)；5.81(d,J=8Hz,lH)；3.77(s,3H)；3.08(s,3H)；1.33(s,9H)〇MS:m/z 500(M+H )+ 〇
[0089] 方法3:室温下，将3g(10mmol)3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基 酯溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入10ml醋酸，搅拌15min，接着向体系加入2.2g (10mm〇l)N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，将温度升至80°C反应10h，冷却至-10°C 下析出黄色固体，滤出固体，用冻甲醇洗涤，得亮黄色固体4.0g，即目标化合物，收率为 80% 〇
[0090] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.22(s,lH)；10.96(s,lH)；7.57(m,3H)；7.48(m,2H)； 7.42(d,J= 1.2Hz, 1H) ；7.18(dd,J = 8.0； 1.2Hz, 1H)；7.06(d,J = 8.8Hz,2H) ；6.81 (d,J = 8.8Hz,2H)；5.81(d,J=8Hz,lH)；3.77(s,3H)；3.08(s,3H)；1.33(s,9H)〇MS:m/z 500(M+H )+。
[0091] 方法4:室温下，将3g(10mmol )3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基 酯溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入1.92g(20mmol)甲磺酸，搅拌15min，接着向体系加 入2.2g(10mmol)N-甲基-N-(4-氨基苯基）氨基甲酸叔丁酯，将温度升至90°C反应5h，冷却 至-10°C下析出黄色固体，滤出固体，用冻甲醇洗涤，得亮黄色固体3.74g，即目标化合物，收 率为75%。
[0092] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.22(s,lH)；10.96(s,lH)；7.57(m,3H)；7.48(m,2H)； 7.42(d,J= 1.2Hz, 1H) ；7.18(dd,J = 8.0； 1.2Hz, 1H)；7.06(d,J = 8.8Hz,2H) ；6.81 (d,J = 8.8Hz,2H)；5.81(d,J=8Hz,lH)；3.77(s,3H)；3.08(s,3H)；1.33(s,9H)〇MS:m/z 500(M+H )+ 〇
[0093] 实施例8:化合物3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧 基羰基-2-二氢吲哚酮的制备
[0094] 方法1:在室温下，将4g(8mmol)3-Z-[l-((4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯 氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮溶于50ml二氯甲烷中，随后加入10ml 盐酸甲醇溶液，反应搅拌3h，反应体系变浑浊；之后加入1.28g(32mmol)氢氧化钠，搅拌 15min后体系变澄清，用水洗涤体系，再用60ml乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层收集、蒸 馏去除乙酸乙酯得到亮黄色固体2.94g，即目标产物，收率为92 %。
[0095] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.20(s,lH)；11.02(s,lH)；7.58(m,2H)；7.49(m,2H)； 7.42(d,J = 0.8Hz,lH) ；7.18(m,3H)；6.92(d,J = 8.4Hz,2H) ；6.81(d,J = 8.8Hz,2H)；5.80 (d,J = 8.4Hz,lH)；3.77(s,3H)；2.76(s,3H)〇MS:m/z 400(M+H) + 〇
[0096] 方法2:在室温下，将4g(8mmol)3-Z-[l-((4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯 氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮溶于50ml二氯甲烷中，随后加入10ml 盐酸甲醇溶液，反应搅拌3h，反应体系变浑浊;之后加入0.768g( 32mmol)钠氢，搅拌15min后 体系变澄清，用水洗涤体系，再用60ml乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层收集、蒸馏去除 乙酸乙酯用冰冻的甲醇洗涤固体，得到2.41 g亮黄色固体，收率为75 %。
[0097] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.20(s,lH)；11.02(s,lH)；7.58(m,2H)；7.49(m,2H)； 7.42(d,J = 0.8Hz,lH) ；7.18(m,3H)；6.92(d,J = 8.4Hz,2H) ；6.81(d,J = 8.8Hz,2H)；5.80 (d,J = 8.4Hz,lH)；3.77(s,3H)；2.76(s,3H)〇MS:m/z 400(M+H) + 〇
[0098] 方法3:在室温下，将4g(8mmol)3-Z-[l-((4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯 氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮溶于50ml二氯甲烷中，随后加入10ml 盐酸甲醇溶液，反应搅拌3h，反应体系变浑浊；之后加入1.79g(32mmol)氢氧化钾，搅拌 15min后体系变澄清，用水洗涤体系，再用60ml乙酸乙酯萃取反应液，将乙酸乙酯层收集、蒸 馏去除乙酸乙酯得到亮黄色固体2.72g，即目标产物，收率为85%。
[0099] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.20(s,lH)；11.02(s,lH)；7.58(m,2H)；7.49(m,2H)； 7.42(d,J = 0.8Hz,lH) ；7.18(m,3H)；6.92(d,J = 8.4Hz,2H) ；6.81(d,J = 8.8Hz,2H)；5.80 (d,J = 8.4Hz,lH)；3.77(s,3H)；2.76(s,3H)〇MS:m/z 400(M+H) + 〇
[0100] 实施例9:化合物(4-甲基-哌嗪-丄-基）-甲基羰基）- N-甲基-氨 基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的制备
[0101] 方法1:在氩气或氮气保护下，将2g(5mmol)3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)- 1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氢吲噪酮溶于50ml乙酸乙酯中，加入1.28g(7.5mmol) 氯乙酸酐，随后将温度升至40°C，搅拌lh;随后加入2.25g(22.5mmol )N-甲基哌嗪，将温度升 至65°C反应4h。冷却至-10°C，析出黄色固体，滤除固体，用冻甲醇洗涤，得到亮黄色固体 2.488，收率93%。
[0102] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：8.73(d,J=1.5Hz,lH) ；8.09(d,J = 8.0Hz,lH)；7.90 (dd J = 8.1；1.5Hz,lH)；7.61-7.48(m,5H)；4.85(s,2H)；3.89(s,3H)；3.78(s,3H)〇MS:m/z 540(M+H)+〇
[0103] 方法2:在氩气或氮气保护下，将1.6g(4mmol)3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基）-苯氨 基）-1-苯基-亚甲基）-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮溶于10ml乙酸乙酯中，加入1.05g (6mmol)氯乙酸酐，随后将温度升至40°C，搅拌lh;随后降温，用4ml水洗涤溶液，分液、旋干 得到黄色固体1.7g固体(式(VI)化合物）。收率90%。
[0104] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：12.27(s,lH)；10.99(s,lH)；7.58(m,2H)；7.51(m,2H)； 7.42(d,J = 0.8Hz,lH) ；7.19(m,3H)；6.89(d,J = 8.0Hz,2H) ；5.83(d,J = 8.0Hz,2H)；4.02 (m,2H)；3.10(s,3H)；1.99(s,3H)〇MS:m/z 476(M+H)+
[0105] 之后再将得到的1.7g(3.6mmol)固体溶于8ml甲苯中，随后加入0.54g(5.4mmol )N- 甲基哌嗪，将温度升至65°C反应4h。冷却至-10°C，析出黄色固体，滤出固体，用冻甲醇洗涤， 得到亮黄色固体1.8g，收率93%。
[0106] 方法3:在氩气或氮气保护下，将2g(5mmol)3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)- 1-苯基-亚甲基)-6_甲氧基羰基-2-二氢吲噪酮溶于50ml甲苯中，加入1.28g(7.5mmol)氯乙 酸酐，随后将温度升至40°C，搅拌lh;随后加入2.25g(22.5mmol )N-甲基哌嗪，将温度升至80 °C反应6h。冷却至-10°C，析出黄色固体，滤除固体，用冻甲醇洗涤，得到亮黄色固体2.0g，收 率 70 %。
[0107] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：8.73(d,J=1.5Hz,lH) ；8.09(d,J = 8.0Hz,lH)；7.90 (dd J = 8.1；1.5Hz,lH)；7.61-7.48(m,5H)；4.85(s,2H)；3.89(s,3H)；3.78(s,3H)〇MS:m/z 540(M+H)+〇
[0108] 方法4:在氩气或氮气保护下，将2g(5mmol)3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)- 1-苯基-亚甲基)-6_甲氧基羰基-2-二氢吲噪酮溶于50ml丙酮中，加入1.28g(7.5mmol)氯乙 酸酐，随后将温度升至40°C，搅拌lh;随后加入2.25g(22.5mmol )N-甲基哌嗪，将温度升至65 °C反应4h。冷却至-10 °C，析出黄色固体，滤除固体，用冻甲醇洗涤，得到亮黄色固体2.14g， 收率75 %。
[0109] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)5：8.73(d,J=1.5Hz,lH) ；8.09(d,J = 8.0Hz,lH)；7.90 (dd J = 8.1；1.5Hz,lH)；7.61-7.48(m,5H)；4.85(s,2H)；3.89(s,3H)；3.78(s,3H)〇MS:m/z 540(M+H)+〇
【主权项】
1. 一种尼达尼布的合成方法，其特征在于，包括： (a) 酸性条件下，式（Π )化合物N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔下醋与式（I)化合 物3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氨吗隙-6-甲酸甲基醋反应生成式（虹）化合物3-Z-[l-(4- (N-碳酸叔下醋基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基幾基-2-二氨吗I噪 酬;式(I)化合物~式(虹)化合物的结构依次分别为：(b) 用酸脱除式（虹）化合物的碳酸叔下醋基，得到3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基）-苯氨 基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基幾基-2-二氨吗I噪酬的盐，再用碱与其反应生成式（V)化合 物3-Z-(l-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基幾基-2-二氨吗I噪酬； 式（V)化合物的结构为：、 /. .， (C)式（V)化合物与氯乙酸的活化衍生物反应生成式(VI)化合物3-Z-[l-(4-(N-氯乙 酷基-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基幾基-2-二氨吗I噪酬，然后式(VI) 化合物与N-甲基赃嗦反应，获得式(W)尼达尼布;式(VI)化合物、式(W)化合物的结构依次 分别为：α2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，反应在溶剂中进行，采用 的酸为有机酸。3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，反应溫度为80~95°C， 反应时间为4~化。4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，采用的酸为无机酸，反应 溫度为15~30°C。5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(c)为:惰性气体保护下，非质子 溶剂中，式（V)的化合物与氯乙酸的活化衍生物反应，反应结束后向体系中加入N-甲基赃 嗦继续反应，反应完成后分离纯化得所述的尼达尼布。6. 根据权利要求1或5所述的合成方法，其特征在于，所述氯乙酸的活化衍生物为氯乙 酷氯或氯乙酸酢。7. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，式（V)的化合物与氯乙酸的活化衍生 物反应时，反应溫度为35~45°C，反应时间为1~化，加入N-甲基赃嗦继续反应时，反应溫度 为60~80 °C，反应时间为3~化。8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式（Π )化合物的合成方法包括:有机 碱存在下，N-甲基-4-硝基苯胺与二碳酸二叔下醋进行取代反应得到N-甲基-N-(4-硝基苯 基)氨基甲酸叔下醋；随后在钮碳催化剂存在下，所述的N-甲基-N-(4-硝基苯基）氨基甲酸 叔下醋氨化为式（Π )化合物。9. 根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，式（Π )化合物的合成方法为:有机溶 剂中，加入N-甲基-4-硝基苯胺和碱，揽拌一段时间后加入二碳酸二叔下醋进行取代反应， 取代反应结束后加入钮碳催化剂进行催化加氨反应，反应完成后，分离纯化得所述的式 (Π )化合物。10. -种合成尼达尼布的中间体，其特征在于，结构如式（虹）或式（IV)或式（V)或式 (VI)所示：
【文档编号】C07D209/34GK105837493SQ201610218648
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月8日
【发明人】吉民, 陈浩, 蔡进, 刘海东, 李锐
【申请人】东南大学