一种螺[茚-异吲哚啉酮]类化合物及其衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种螺[茚‐异吲哚啉酮]类化合物及其衍生物的制备方法。以3‐(2‐氰基苯基)炔丙醇类化合物或3‐(2‐甲酰胺基苯基)炔丙醇类化合物为原料，在酸性条件下，在有机溶剂中反应，经过浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到螺[茚‐异吲哚啉酮]类化合物，在后处理之前加入卤代丁二酰亚胺继续反应，则可得到螺[茚‐异吲哚啉酮]类衍生物。本发明反应原料易得，反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得螺[茚‐异吲哚啉酮]类化合物同时包含茚和异吲哚啉酮的骨架，具有潜在的药物、生物活性，亦可以作为配体，与金属络合后参与到有机反应中，也可以作为有机合成中间体使用。
【专利说明】
一种螺[茚-异吲哚啉酮]类化合物及其衍生物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种螺[茚-异吲哚啉酮]类化合物及其衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 异吲哚啉酮是一类很重要的含氮杂环化合物，常见于多种天然产物分子如 pestalachloride A参考文献见Bioorg.Med·Chem·2008，16，7894，stachybotrin C参考文 献见J.Antibiot ·，1997，50,641，lennoxamine参考文献见Tetrahedron lett · 1984，25,599 以及多种合成药物分子如HIV-1逆转录酶抑制剂参考文献见J .Med. Chem. 1993，36，2526、抗 焦虑药物派格克隆(pagoclone)参考文献见Org.Proc .Res .Dev. 2003，7,851中（见式1)。许 多含异吲哚啉酮片段的合成分子和天然分子都表现出重要的生物药理活性，如抗菌参考文 献见Bioorg .Med · Chem· Lett ·，2000，10，1629、抗病毒参考文献见Bioorg ·Med · Chem·，2008， 16，3091、抗肿瘤参考文献见Bioorg .Med. Chem.，2006，14，7625、镇静催眠作用参考文献见 Chem.Pharm.Bull.2007,55，1682;Brain Res.，2009，1300，105等等〇
[0003]
[0004] 茚也是一类广泛存在于生物活性分子中的重要化合物，参考文献见 Bioorg · Med · Chem · Lett · 2002，12，709; J · Med · Chem · 2005，48，2646，如治疗艾滋病的药物茚 地那韦就含有茚片段。茚还可以与金属配位生成金属茂类化合物，在烯烃聚合、均相催化等 领域有着重要用途，参考文献见Coord .Chem .Re v.1999, 193-195，147-205; Coord. Chem. Rev .2001,219-221，311-378 ;Chem. Rev .2000,100,1205。此外，茚在液晶、有机 电子器件、光电设备等材料科学领域也有非常重要的作用参考文献见 J.Am.Chem.Soc.2011,133,17638；J.Am.Chem.Soc.2009,131,13596〇
[0005] 基于异吲哚啉酮和茚的重要性，以及螺环化合物在药物、材料等方面的巨大潜力， 螺[茚-异吲哚啉酮]分子可能具有潜在的应用价值。
[0006] 已报道的合成螺[讳-异吲哚啉酮]骨架的方法有:HaUSe小组报道了 N-甲基苯甲酰 胺在烷基锂试剂作用下与芴酮发生双锂化反应，之后在高氯酸的作用下发生分子内脱水反 应，得到螺[芴-异吲哚啉酮]类化合物(见式2A)，参考文献见J.Heterocycle Chem.l969,6， 475;Grigg小组报道的用邻碘苯甲酸与胺生成的烯酰胺衍生物在Pd的催化下发生区域专一 性的分子内环化生成螺环化合物(见式2B)，参考文献见J.Chem. Soc.，Chem.Commun. 1986， 23，1697; J.Chem. Soc ·，Chem.Commun· 1986，23，1697 ;Nishimura课题组报道了 Ir催化酮亚 胺化合物和炔烃发生[3+2]环化生成螺[茚-异吲哚啉酮]化合物（见式2C)，参考文献见 Chem.Commun.2014,50,6274.
[0007]
[0008] 上述几种方法都有着比较大的局限性，比如收率低、亦或是需要用到贵金属催化 剂，而由于螺[茚-异吲哚啉酮]衍生物在药物、材料等方面的巨大潜力，因此开发简便、廉 价、高效、快捷地合成螺[茚-异吲哚啉酮]化合物的方法，从而建立螺[茚-异吲哚啉酮]类衍 生物的化合物库，进而筛选出具有良好应用价值的药物或材料分子，有着重要的意义和重 大的应用前景。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种反应温和、操作简便的螺[茚-异 吲哚啉酮]类化合物及其衍生物的制备方法。
[0010] 本发明的技术方案如下：
[0011] 本发明公开的螺[茚-异剛噪啉酮]类化合物的制备方法是：
[0012] 以3-(2-氰基苯基)炔丙醇类化合物或3-(2-甲酰胺基苯基)炔丙醇类化合物为原 料，在酸性条件下，在20~120 °C反应温度下，在有机溶剂中反应0.5 -12小时，经过浓缩、柱 层析及重结晶纯化过程得到螺[茚-异吲哚啉酮]类化合物；
[0013]所述的螺[茚-异R引噪啉酮]类化合物的结构式为：
[0014]
[0015]所述的3-(2-氰基苯基)炔丙醇类化合物的结构式为：
[0016]
[0017] 所述的3-(2-甲酰胺基苯基)炔丙醇类化合物的结构式为：
[0018]
[0019] 其中：R\R2、R3选自氢、&~〇5的烷基或环状烷基、卤素、苯基或取代的苯基，所述取 代的苯基上的取代基为卤素、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基。
[0020] 本发明还公开了一种螺[茚-异吲哚啉酮]类衍生物的制备方法：
[0021] 以3-(2-氰基苯基)炔丙醇类化合物或3-(2-甲酰胺基苯基)炔丙醇类化合物为原 料，在酸性条件下，在20~120°C反应温度下，在有机溶剂中反应0.5-12小时，反应结束后加 入卤代丁二酰亚胺NXS，继续反应0.5-12小时，经过浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到螺 [茚-异吲哚啉酮]类衍生物；
[0022] 所述的螺[茚-异吲哚啉酮]类衍生物的结构式：
[0023]
[0024]其中：R\R2、R3选自氢、&~〇5的烷基或环状烷基、卤素、苯基或取代的苯基，X选自 卤素;所述取代的苯基上的取代基为卤素、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基。
[0025]本发明还公开了一种螺[茚-异吲哚啉酮]类衍生物的制备方法:在酸性条件下，以 螺[茚-异吲哚啉酮]类化合物和卤代丁二酰亚胺NXS为原料，在20~120°C反应温度下，在有 机溶剂中反应0.5-12小时，经过浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到螺[茚-异吲哚啉酮]类 衍生物。
[0026]优选的，所述的有机溶剂为二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、硝基甲烷、氯仿、四氯化碳、 甲苯、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO或1，4_二氧六环中的一种或多种.
[0027] 进一步的，所述的有机溶剂优选为二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯或硝基甲烷。
[0028] 优选的，所述的酸为质子酸或路易斯酸。
[0029]进一步的，所述的质子酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、盐酸、磷酸、三 氟甲磺酸中的一种或多种；所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸酮、三氟甲磺酸 银、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸锌中的一种或多种。
[0030] 更进一步的，所述的酸优选为硫酸、三氟甲磺酸、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、三氟 乙酸或三氯乙酸。
[0031] 优选的，所述的3-(2-氰基苯基)炔丙醇类化合物或3-(2-甲酰胺基苯基)炔丙醇类 化合物与酸的摩尔比为1:1~2。
[0032] 优选的，所述的3-(2-氰基苯基)炔丙醇类化合物或3-(2-甲酰胺基苯基）炔丙醇 类化合物或螺[茚-异吲哚啉酮]类化合物与卤代丁二酰亚胺NXS的摩尔比为1:1~2。
[0033] 本发明与现有技术相比，具有的有益效果：
[0034] 1)反应条件温和；
[0035] 2)反应收率高；
[0036] 3)反应通用性强，底物普适性广；
[0037] 4)投料和后处理都非常简单；
[0038] 5)反应起始原料容易获得；
[0039] 6)原子经济性好。
【具体实施方式】
[0040] 以3-(2-氰基苯基)炔丙醇类化合物或3-(2-甲酰胺基苯基)炔丙醇类化合物为原 料，在酸性条件下，在20~120 °C反应温度下，在有机溶剂中反应0.5 -12小时，经过浓缩、柱 层析及重结晶纯化过程得到螺[茚-异吲哚啉酮]类化合物；
[0041] 所述的螺[茚-异吲哚啉酮]类化合物的结构式为：
[0042]
123 所述的3-(2-氰基苯基)炔丙醇类化合物的结构式为： 2
[0044]
3 所述的3-(2-甲酰胺基苯基)炔丙醇类化合物的结构式为：
[0046]
[0047] 其中：R\R2、R3选自氢、&~〇5的烷基或环状烷基、卤素、苯基或取代的苯基，所述取 代的苯基上的取代基为卤素、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基。
[0048] 本发明还公开了一种螺[茚-异吲哚啉酮]类衍生物的制备方法：
[0049] 以3-(2-氰基苯基)炔丙醇类化合物或3-(2-甲酰胺基苯基)炔丙醇类化合物为原 料，在酸性条件下，在20~120°C反应温度下，在有机溶剂中反应0.5-12小时，反应结束后加 入卤代丁二酰亚胺NXS，继续反应0.5-12小时，经过浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到螺 [茚-异吲哚啉酮]类衍生物；
[0050] 所述的螺[茚-异吲哚啉酮]类衍生物的结构式：
[0051]
[0052]其中：R\R2、R3选自氢、&~〇5的烷基或环状烷基、卤素、苯基或取代的苯基，X选自 卤素;所述取代的苯基上的取代基为卤素、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基。
[0053]本发明还公开了一种螺[茚-异吲哚啉酮]类衍生物的制备方法:在酸性条件下，以 螺[茚-异吲哚啉酮]类化合物和卤代丁二酰亚胺NXS为原料，在20~120°C反应温度下，在有 机溶剂中反应0.5-12小时，经过浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到螺[茚-异吲哚啉酮]类 衍生物。
[0054]优选的，所述的有机溶剂为二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、硝基甲烷、氯仿、四氯化碳、 甲苯、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMS0或1，4_二氧六环中的一种或多种.
[0055] 进一步的，所述的有机溶剂优选为二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯或硝基甲烷。
[0056] 优选的，所述的酸为质子酸或路易斯酸。
[0057]进一步的，所述的质子酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、盐酸、磷酸、三 氟甲磺酸中的一种或多种；所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸酮、三氟甲磺酸 银、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸锌中的一种或多种。
[0058]更进一步的，所述的酸优选为硫酸、三氟甲磺酸、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、三氟 乙酸或三氯乙酸。
[0059] 优选的，所述的3-(2-氰基苯基)炔丙醇类化合物或3-(2-甲酰胺基苯基)炔丙醇类 化合物与酸的摩尔比为1:1~2。
[0060] 优选的，所述的3-(2-氰基苯基)炔丙醇类化合物或3-(2-甲酰胺基苯基）炔丙醇 类化合物或螺[茚-异吲哚啉酮]类化合物与卤代丁二酰亚胺NXS的摩尔比为1:1~2。
[0061] 本发明中制备螺[茚-异吲哚啉酮]类化合物及其衍生物的反应方程式如下：
[0062]
1234 本发明中3-(2-氰基苯基)炔丙醇类化合物可以按如下方法制备： 2 在50mL圆底烧瓶中加入PdCl2(PPh3)2(0. lmmol)，CuI(0. lmmol)，邻碘苯甲腈 (2 . Ommo 1)。然后，在氮气保护下，加入溶于1 OmL THF中的i - Pr2NH( 6mL)溶液。反应约5min 后，加入1，1-二苯基丙炔醇（2.2mmo 1)的THF (1 OmL)溶液，将反应液在50 °C温度下搅拌约3h 后，过滤，滤液用饱和NaCl溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水Na2S〇4干燥，过滤，滤 液减压旋干后用硅胶柱柱层析提纯得到3-(2-氰基苯基)炔丙醇类化合物。 3 本发明中3-(2-甲酰胺基苯基)炔丙醇类化合物可以按如下方法制备： 4 在50mL圆底烧瓶中加入PdCl2(PPh3)2(0 · lmmol)，Cul (0 · lmmo 1)，邻碘苯甲酰胺 (2 . Ommo 1)。然后，在氮气保护下，加入溶于1 OmL THF中的i - Pr2NH( 6mL)溶液。反应约5min 后，加入1，1-二苯基丙炔醇（2.2mmo 1)的THF (1 OmL)溶液，将反应液在50 °C温度下搅拌约3h 后，减压旋蒸除去溶剂，残留物用饱和NH4C1洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗 涤，无水Na2S04干燥，过滤，滤液减压旋干后用硅胶柱柱层析提纯得到3-(2-甲酰胺基苯基） 炔丙醇类化合物。
[0067] 以下实例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
[0068] 实施例1
[0069]将1，1_二苯基-3-(2-氰基苯基）丙炔醇（1毫摩尔）置于反应瓶中，加入二氯乙烷 20mL，搅拌均匀后加入浓硫酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应0.5小时，反应完毕，减 压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得浅黄色固体3-苯基螺[茚-1，Γ-异吲哚啉]_ 3'-酮，产率97%;产物物理数据为111|115-116°(：;1!1匪1?(50冊泡，0(：1 3):37.92((1，了 = 7.0Hz,lH),7.64(d,J = 7.5Hz,2H),7.56(d,J = 8.0Hz,lH),7.52-7.40(m,5H) ,7.34(td,J = 7.5.0. 5Hz,lH) ,7.19(t,J = 7.3Hz,lH) ,7.04(d,J = 7.5Hz,lH) ,7.00(d,J = 7.0Hz,lH), 6.25(s，1H)，6.21(s，1H);13C 匪R(125MHz，CDC13):S171.1，146.9，146.4，145.8，142.6， 134.4.133.5.132.7.131.8.129.07.129.05.129.0. 128.9.127.8.127.4.124.4.123.2， 122.1,121.6,72.6；IR(film):3399,3224,3066,1694,1466,1313,909,733cm-l；HRMS(EI) m/z calcd for C22H15NO:309.1154；found:309.1147.
[0070] 实施例2
[0071] 把1，1-二对氯苯基-3-(2-氰基苯基)丙炔醇（1毫摩尔)置于反应瓶中，加入二氯甲 烷20mL，搅拌均匀后加入三氟化硼乙醚（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应0.5小时，反应 完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得白色固体3-对氯苯基-6-氯螺[茚-1， 1 ' -异吲哚啉]-3 ' -酮，产率66 % ;产物物理数据为m · p · 271-272 °C ; 4 NMR(500MHz，CDC13): δ 7.91(d，J = 7 ·0Ηζ，1H)，7 · 57-7.53(m，2H)，7.52-7.44(m，4H)，7.42(d，J = 8.5Ηζ，1Η) ,7.32 (dd ,J = 8.3,1.8Hz,lH),7.02(d ,J = 2.0Hz,lH) ,6.99(d ,J = 7.0Hz , 1H) ,6.53(s, 1H) ,6.22 (s，lH); 13C 匪R(125MHz，CDC13):S171.1,147.8,145.4,145.1,140.6,135.1,134.2， 133.8.133.0. 132.4.131.7.129.4.129.3.129.0.124.6.124.0.122.3.122.0.72.2 ；IR (film): 3410,3222,3075,2926,1698,1489,1463,1312,1088,731cm_1；HRMS(EI)m/z calcd for C22H13CI2NO: 377.0374 ； found: 377.0370.
[0072] 实施例3
[0073] 把1，1-二对甲氧基苯基-3-(2-氰基苯基)丙炔醇（1毫摩尔)置于反应瓶中，加入硝 基甲烷20mL，搅拌均匀后加入三氟甲磺酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应0.5小时，反 应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得白色固体3-对甲氧基苯基-6-甲氧 基螺[茚-1，1 ' -异吲哚啉]-3 ' -酮，产率52 % ;产物物理数据为m. p . 215-217 °C ; 4 NMR (500MHz，CDC13): δ7 · 89(d，J = 7 ·0Ηζ，1H)，7.57((1, J = 8.5Hz，2H) ,7.48-7.38(m，3H) ,6.99 (d ,J = 8.5Hz,3H),6.83(dd ,J = 8.5,2.0Hz,lH) ,6.58(d ,J = 2.0Hz , 1H) ,6.47(s, 1H) ,6.00 (s，1H)，3.86(s，3H)，3.69(s，3H);13C 匪R(125MHz，CDC13):S171.2，160.1，159.7，147.9， 146.9.146.0. 135.3.132.7.131.7.129.9.128.9.128.7.127.1.124.3.122.2.122.1， 114.4,114.1,109.5,72.3,55.8,55.6；IR(film):3390,3227,3071,2936,1698,1611,1509, 1467,1249,1030,910,732cm_1；HRMS(EI)m/z calcd for C24H19NO3: 369.1365；found: 369.1364.
[0074] 实施例4
[0075] 把1-苯基-1-(4-氯苯基）-3-(2-氰基苯基)丙炔醇（1毫摩尔)置于反应瓶中，加入 甲苯20mL，搅拌均匀后加入浓硫酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应0.5小时，反应完 毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得油状液体3-对氯苯基螺[茚-1，Γ-异吲 哚啉]-3'-酮，产率85%;产物物理数据为1H NMR(400MHz，CDCl3):S7.89(dd，J = 6.6，1.4Hz， 1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.51-7.39(m，5H)，7.34(td，J = 7.6,0.8Hz，lH)，7.18(t，J = 7.2Hz， lH),7.03(d,J = 7.2Hz,lH),6.98(dd,J = 6.4,1.2Hz,1H),6.64(s,1H),6.20(s,1H)；13C NMR (100MHz，CDCl3)Jl71.4,146.1,145.8,145.7,142.1,134.7,134.0,132.8,132.7,131.9， 129.2,129.1,129.0,128.9,127.5,124.4,123.3,122.0,121.4,72.6；IR(film):3400, 3218,3069,1694,1610,1489,1314,1086,909,732cm_1；HRMS(El)m/z calcd for C22H14CINO: 343.0764 ； found: 343.0760.
[0076] 实施例5
[0077] 把1，1-二苯基-3-(2-氰基-3-氟苯基)丙炔醇（1毫摩尔)置于反应瓶中，加入二氯 乙烷20mL，搅拌均匀后加入浓硫酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应2小时，反应完毕， 减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得白色固体3-苯基-4'-氟螺[茚-1，Γ-异吲 哚啉]-3'-酮，产率94%;产物物理数据为!114.132-134°(：;1!1匪1?(5001抱，〇)(：1 3)47.64((1， J = 7.0Hz，2H)，7.55(d，J = 7.5Hz，lH)，7.49(t，J = 7.3Hz，2H) ,7.47-7.32(m，3H)，7.20(t，J = 7.3Hz,lH),7.08(t ,J = 8.8Hz,2H),6.77(d ,J = 7.5Hz,1H),6.49(s,1H),6.19(s,1H)；13C NMR(125MHz，CDC13) :δ168· 2,159.3((1，\1。「=260他），149.3(cI，4Jcf = 2Hz) ,147.3,145.5, 142.5,134.7(cI,3Jcf = 8Hz), 134.2,132.9,129.2,129.1,127.8,127.6,123.1,121.8,119.1 (cI,2Jcf=13Hz) ,118.1 (cI,3Jcf = 4Hz) ,116.1(cI,2Jcf=19Hz) ,72.3； IR(film) :3396,3219, 3070,1699,1623,1483,1304,1260,1074,910,733cm-SHRMS(El)m/z calcd for C22H14FN0:327.1059；found:327.1060.
[0078] 实施例6
[0079] 把1，1_二苯基-3-(2-氰基-5-三氟甲基苯基）丙炔醇（1毫摩尔）置于反应瓶中，加 入硝基甲烷20mL，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应12小 时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得黄色油状液体3-苯基-6'-三 氟甲基螺[茚-1，Γ -异吲哚啉]-3 ' -酮，产率54 % ;产物物理数据为1H NMR(400MHz，CDC13): δ 7.99(d ,J = 8.0Hz,lH),7.73(d ,J = 8.0Hz,lH),7.68-7.63(m,2H),7.58(d ,J = 7.6Hz,lH), 7.53-7.42(m,3H) ,7.37(td,J = 7.4,1. ΙΗζ,ΙΗ) ,7.24(s,lH) ,7.20(td,J = 7.4,0.53Hz, 1H)，7.02(d，J = 7.6Hz，lH)，6.85(s，lH)，6.18(s，1H);13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ169·7, 147.8,147.1,144.8,142.6,135.1，134.7(q，2JcF=32Hz),134.0,132.2,129.4,129.2， 129.1,127.8,127.7,126.3(q,3JcF = 4Hz),125.0,123.7(q,1JcF = 271Hz),123.2,122.0, 119.4(q, 3Jcf=4Hz),72.6；IR(film):3393,3231,3071,1704,1492,1431,1325,1251, 1131,909,734cm_1；HRMS(EI)m/z calcd for C23H14F3N0:377.1027；found:377.1026.
[0080] 实施例7
[0081 ]把1，1 -二对氯苯基-3- (2-氰基-4-溴苯基)丙炔醇（1毫摩尔)置于反应瓶中，加入 二氯甲烷20mL，搅拌均匀后加入浓硫酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应4小时，反应完 毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得黄色固体3-对氯苯基-6-氯-5'-溴螺 [茚-1，Γ -异吲哚啉]-3 ' -酮，产率79 % ;产物物理数据为m · p · 225-226°C ; 4 NMR(400MHz， CDCl3):S8.00(d，J=1.6Hz，lH) ,7.59-7.52(m，3H) ,7.49-7.44(m，2H)，7.42((1, J = 8.0Hz， 1H) ,7.33(dd ,J = 8.0,2.0Hz,lH), 7.06(b, 1H), 7.01 (d ,J = 2.0Hz , 1H) ,6.87(dd ,J = 8.0, 0.4Hz，lH),6.19(s，lH);13C 匪R(100MHz，CDC13):δ169·7,147.0,145.5,144.2,140.5， 136.0. 135.2.134.0.133.8.133.3.132.1.129.5.129.4.129.0.127.7.123.9.123.7， 123.3,122.4,72.l；IR(film):3407,3222,3070,1698,1489,1462,1428,1304,1089,1015, 908,824,733cm_1；HRMS(EI)m/z calcd for C22Hi2BrCl2NO:454.9479；found:454.9474.
[0082] 实施例8
[0083] 把1，1-二苯基-3-(2-氰基-4-硝基苯基）丙炔醇（1毫摩尔）置于反应瓶中，加入硝 基甲烷20mL，搅拌均匀后加入浓硫酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应4小时，反应完 毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得黄色固体3-苯基-5硝基螺[茚-1，Γ- 异吲哚啉]-3'-酮，产率78% ;产物物理数据为1114.223-2241^?匪R(500MHz，CDC13):S 8.73(d,J = 2.0Hz,1H) ,8.30(dd,J = 8.5,2.0Hz,lH),7.65(d,J = 7.0Hz,2H) ,7.60(d,J = 7.5Hz,lH) ,7.54-7.44(m,3H),7.40(t,J = 7.5Hz,lH) ,7.23(t,J = 7.5Hz,lH) ,7.17(d,J = 8.5Hz，lH)，7.04(d，J = 7.5Hz，lH)，6.67(s，lH)，6.20(s，1H);13C 匪R(125MHz，CDC13) :δ 168.6,152.9,149.1,148.4,144.5,142.5,133.9,133.4,131.6,129.7,129.4,129.2， 127.9,127.81,127.77,123.4,123.2,122.2,120.l，72.6;IR(film):3391,3233,3073, 1714,1616,1531,1346,910,733cm_1；HRMS(EI)m/z calcd for C22H14N2O3:354.1004；found: 354.1006.
[0084] 实施例9
[0085] 把1，1-二苯基-3-(2-氰基苯基)丙炔醇（1毫摩尔)置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙 烷20mL，搅拌均匀后加入浓硫酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应0.5小时后，加入NIS (1毫摩尔)继续反应0.5小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得白 色固体3 -苯基-2-碘螺[茚-1，Γ -异吲哚啉]-3 ' -酮，产率86 % ;产物物理数据为111.?.112- ΙΠΓ;1!! NMR(400MHz，CDC13) :S7.92(dd，J = 6.4,1.2Hz，1H) ,7.62-7.56(m，2H) ,7.55-7.43 (m,5H),7.30-7.22(m,2H),7.15-7.05(m,2H),6.94(dd,J=6.4,1.2Hz,lH),6.65(b,lH)； 13C 匪R(100MHz，CDC13):S171.5,150.5,146.1,144.6,143.3,134.2,133.0,132.3,129.3， 129.2.129.1.128.94.128.88.127.2.124.3.123.8.121.7.121.0. 107.3.76.7;IR(film): 3400，3218，3067，1694，1611，1464，1308，1263，1082，909，732cm-1 ;HRMS(EI)m/z calcd for C22H14INO: 435.0120 ； found: 435.0117.
[0086] 实施例10
[0087] 把1，1-二对甲基苯基-3-(2-氰基苯基)丙炔醇（1毫摩尔)置于反应瓶中，加入硝基 甲烷20mL，搅拌均匀后加入浓硫酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应2小时后，加入NIS (1毫摩尔)继续反应0.5小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得浅 棕色固体6-甲基-3-对甲基苯基-2-碘螺[茚-1，Γ-异吲哚啉]-3'-酮，产率80%;产物物理 数据为 NMR(400MHz，CDCl3):S7.93(d，J = 6.8Hz，lH)，7.55-7.44(m，4H)， 7.32(d ,J = 8.0Hz,2H) ,7.16(d ,J = 8.0Hz , 1H), 7.06(d ,J = 7.6Hz , 1H), 6.95(d ,J = 6.8Hz , 1H)，6.91(s，lH)，6.32(b，lH)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H);13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ171·3, 150.4.146.5.144.8.140.8.139.0. 137.4.133.0.132.2.131.3.129.7.129.6.129.2， 128.8,124.6,124.3,121.9,120.8,105.1,76.5,21.7,21.5;IR(film):3392,3223,3078, 2920,2859,1701,1611,1467,1309,1263,1141,1085,909,827,731cm_1；HRMS(EI)m/z calcd for C24H18INO: 463.0433 ； found: 463.0430.
[0088] 实施例11
[0089] 把1，1-二苯基-3-(2-氰基-5-三氟甲基苯基）丙炔醇（1毫摩尔）置于反应瓶中，加 入甲苯20mL，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应2小时后，加 入NIS(1毫摩尔）继续反应1小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获 得白色固体3-苯基-6'-三氟甲基-2-碘螺[茚-1，Γ-异吲哚啉]-3'-酮，产率75%;产物物理 数据为 1114.225-2261^? NMR(400MHz，CDCl3):S8.06(d，J = 8.0Hz，lH)，7.80(d，J = 8.0Hz， 1H),7.63-7.58(m,2H),7.58-7.47(m,3H),7.35-7.28(m,2H),7.22-7.13(m,2H),7.10(d,J = 7.2Hz，lH)，6.53(s，1H);13C NMR(100MHz，CDC13) :δ169·7，151·4，146·9，143·6，143·4， 135 · 5,135 · l(q，2JcF = 32Hz) ,133.8,129.7,129.4,129.0,128.9,127.6,126.8(q，3JcF = 4Hz),125.1,123.9,123.7(q,1JcF = 272Hz),121.4,119.1(q,3JcF = 4Hz),105.6,76.8；IR (film):3393,3226,3069,1712,1602,1490,1431,1325,1254,1171,1132,1054,909,733cm_1；HRMS(EI)m/z calcd for C23H13F3INO:502.9994；found:502.9992.
[0090] 实施例12
[0091] 把1，1-二苯基-3-(2-氰基苯基）丙炔醇（1毫摩尔）置于反应瓶中，加入二氯甲烷 20mL，搅拌均匀后加入浓硫酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应0.5小时后，加入NBS( 1 毫摩尔）继续反应0.5小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得浅 黄色固体3-苯基-2-溴螺[茚-1，Γ -异吲哚啉]-3 ' -酮，产率83 % ;产物物理数据为111.?.229- NMR(400MHz，CDC13) :S7.94(dd，J = 6.6，1.4Hz，1H)，7.67-7.60(m，2H) ,7.57-7.44 (m,5H),7.37-7.27(m,2H),7.18(td ,J = 7.4,1.3Hz,lH),7.07(d ,J = 7.6Hz,lH),6.99(dd ,J =6.4,1.2Hz，1H)，6.35(s，1H);13C 匪R(100MHz，CDC13):S171.4,145.6,144.0,143.5， 142.6,133.1,132.5,132.2,129.4,129.2,129.0,128.9,127.5,127.4,124.4,123.5， 121.8,121.1,74.9；IR(film):3399,3224,3078,1703,1610,1491,1466,1340,1307,1264, 1143,1081,909,749cm_1；HRMS(EI)m/z calcd for C22Hi4BrN0:387.0259；found:387.0257.
[0092] 实施例13
[0093] 把1，1-二对氯苯基-3-(2-氰基苯基)丙炔醇（1毫摩尔)置于反应瓶中，加入1，2-二 氯乙烷20mL，搅拌均匀后加入浓硫酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应1小时后，加入NBS(1毫摩尔）继续反应0.5小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获 得浅黄色固体3-对氯苯基-6-氯-2-溴螺[茚-1，Γ -异吲哚啉]-3 ' -酮，产率68% ;产物物理 数据为 1114.258-2591^? NMR(400MHz，CDC13) :S7.94(dd，J = 6.6,1·4Ηζ，1H) ,7.59-7.48 (m,6H),7.30(dd,J = 8.4,2.0Hz,lH) ,7.23(d,J = 8.0Hz,lH),7.07(d,J=1.6Hz,lH),6.97 (dd，J = 6.4，1.4Hz，lH)，6.71(s，lH) ;13C 匪R(100MHz，CDC13):S171.4，145.3，144.7， 142.2,140.7,135.4,133.8,133.3,132.1,130.5,130.3,129.8,129.7,129.4,128.4， 124.6,124.3,121.8,121.7,74.7;IR(film):3411,3218,3081,1704,1611,1488,1462， 1399,1338,1309,1264,1089,1016,908,829cm_1；HRMS(EI)m/z calcd for C22Hi2BrCl2NO: 454.9479；found :454.9482.
[0094] 实施例14
[0095] 把1，1-二苯基-3-(2-氰基苯基)丙炔醇（1毫摩尔)置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙 烷20mL，搅拌均匀后加入浓硫酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应0.5小时后，加入NIS (1毫摩尔)继续反应0.5小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得3- 苯基-2-碘螺[茚-1，Γ-异吲哚啉]-3'-酮，再加入Pd(PPh3)4(0.05毫摩尔），Na2C0 3(l毫摩 尔）以及苯硼酸（1.3毫摩尔），N2保护下，加入20mL DMF/H20(2:1)的混合溶剂，之后将反应瓶 置于90 °C下搅拌反应约12h，冷却后将反应液多次用水洗涤，EA萃取，有机相用无水Na2S〇4干 燥，过滤，滤液减压旋干，残留物用硅胶柱柱层析获得浅黄色固体2,3_二苯基螺[茚-1，Γ- 异吲哚啉]-3'-酮，产率82% ;产物物理数据为1114.221-2221^?匪R(400MHz，CDC13):S 7.88-7.82(m,lH),7.48-7.42(m,2H),7.4〇-7.28(m,7H),7.18-7.09(m,2H),7.06-6.93(m, 4H)，6.72(d，J = 7.2Hz，2H)，6.44(b，lH) ;13C NMR(100MHz，CDC13):S171.4，147· 1,145.0， 143.7.143.5.142.8.134.2.133.5.132.9.132.1.129.5.129.1.129.0. 128.9.128.8， 128.3,128.2,127.8,127.3,124.4,122.8,121.8,121.5,75.2；IR(film):3395,3210,3062, 1694,1611,1466,1338,1311,1263,1079,1029,909,730cm_1；HRMS(EI)m/z calcd for C28H19NO: 385.1467 ； found: 385.1468.
[0096] 实施例15
[0097] 把1，1-二苯基-3-(2-氰基苯基)丙炔醇（1毫摩尔)置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙 烷20mL，搅拌均匀后加入浓硫酸（1.2毫摩尔），在回流温度下搅拌反应0.5小时后，加入NIS (1毫摩尔)继续反应0.5小时，反应完毕，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得3- 苯基-2-碘螺[茚-1，Γ-异吲哚啉]-3'-酮，再加入Pd(PPh3)4(0.05毫摩尔），Na2C0 3(l毫摩 尔）以及对甲基苯硼酸（1.3毫摩尔），N2保护下，加入20mL DMF/H20(2:1)的混合溶剂，之后将 反应瓶置于90 °C下搅拌反应约12h，冷却后将反应液多次用水洗涤，EA萃取，有机相用无水 Na2S04干燥，过滤，滤液减压旋干，残留物用硅胶柱柱层析获得浅黄色固体3-苯基-2-对甲基 苯基螺[茚-1，Γ -异吲哚啉]-3 ' -酮，产率80 % ;产物物理数据为m. p. 119-120°C ; 4匪R (400MHz，CDC13):δ7·89-7.82(m，lH),7.47-7.42(m，2H),7.40-7.26(m，7H)，7·16-7·08(ι?， 2H) ,6.99(d ,J = 7.2Hz,lH) ,6.77(d ,J = 8.0Hz , 2H) ,6.61 (d ,J = 8.4Hz , 2H) ,6.42-6.35(m, 1H),2.14(s，3H);13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ171·4，147·2，144·9，143·8，143·5，142·3， 137.6.134.4.132.9.132.1.130.5.129.5.129.1.129.0. 128.83.128.81.128.1.127.1， 124.4,122.8,121.8,121.4,75.2,21·3;IR(film):3395,3212,3063,1698,1611,1466， 1337,1311,1263,1078,909,731cm_1；HRMS(EI)m/z calcd for C29H21NO:399.1623；found: 399.1620.
[0098] 实施例16
[0099] 将1，1-二苯基-3-(2-甲酰胺基苯基）丙炔醇（1毫摩尔）置于反应瓶中，加入甲苯 20mL，搅拌均匀后加入三氟乙酸(0.8毫摩尔），在回流温度下搅拌反应0.5小时，反应完毕， 加入浓硫酸（1.2毫摩尔），继续反应5分钟，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获得 浅黄色固体3-苯基螺[茚-1，Γ -异吲哚啉]-3 ' -酮，产率81 % ;产物物理数据为m. p. 115-116 8.0Ηζ,1Η) ,7.52-7.40(m,5H) ,7.34(td,J = 7.5,0.5Hz, 1H),7.19(t,J = 7.3Hz,lH) ,7.04 (d，J = 7.5Hz，lH)，7.00(d，J = 7.0Hz，lH)，6.25(s，lH)，6.21(s，1H);13C 匪R(125MHz, αχη3):δ171·1,146.9,146.4,145.8,142.6,134.4,133.5,132.7,131.8,129.07,129.05， 129.0. 128.9.127.8.127.4.124.4.123.2.122.1.121.6.72.6；IR(film):3399,3224,3066, 1694,1466,1313,909,733cm-l；HRMS(EI)m/z calcd for C22H15NO:309.1154；found: 309.1147.
[0100] 实施例17
[0101]把1，1-二对氯苯基-3-(2-甲酰胺基苯基)丙炔醇（1毫摩尔)置于反应瓶中，加入甲 苯20mL，搅拌均匀后加入三氯乙酸(0.8毫摩尔），在回流温度下搅拌反应1小时，反应完毕， 加入浓硫酸（1.2毫摩尔），继续反应20分钟，减压浓缩溶剂至干，残留物用硅胶柱柱层析获 得白色固体3-对氯苯基-6-氯螺[茚-1，Γ-异吲哚啉]-3'-酮，产率66%;产物物理数据为 1114.271-2721^? NMR(500MHz，CDC13):S7.91 (d，J = 7.0Hz，lH) ,7.57-7.53(m，2H) ,7.52- 7.44(m，4H)，7.42(d，J = 8.5Hz，lH)，7.32(dd，J = 8.3，1.8Hz，lH)，7.02(d，J = 2.0Hz，lH)， 6.99(d，J = 7 ·0Ηζ，1H)，6 · 53(s，1H)，6.22(s，1H);13C NMR( 125MHz，CDC13) :δ171· 1,147.8， 145.4,145.1,140.6,135.1,134.2,133.8,133.0,132.4,131.7,129.4,129.3,129.0， 124.6,124.0，122.3,122.0,72.2;IR(film):3410,3222,3075,2926,1698,1489,1463， 1312，1088,731cm-SHRMSCEDm/z calcd for C22Hi3Cl2N0:377.0374;found:377.0370〇
【主权项】
1. 一种螺[巧-异吗I噪嘟酬]类化合物的制备方法，其特征在于： W3-(2-氯基苯基)烘丙醇类化合物或3-(2-甲酯胺基苯基)烘丙醇类化合物为原料，在 酸性条件下，在20~120°C反应溫度下，在有机溶剂中反应0.5 -12小时，经过浓缩、柱层析及 重结晶纯化过程得到螺[巧-异吗I噪嘟酬]类化合物； 所述的螺[巧-异吗I噪嘟酬]类化合物的结构式为：其中：R1、R2、R3选自氨、Cl~C6的烷基或环状烷基、面素、苯基或取代的苯基，所述取代的 苯基上的取代基为面素、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基。2. -种螺[巧-异吗I噪嘟酬]类衍生物的制备方法，其特征在于： W3-(2-氯基苯基)烘丙醇类化合物或3-(2-甲酯胺基苯基)烘丙醇类化合物为原料，在 酸性条件下，在20~120°C反应溫度下，在有机溶剂中反应0.5 -12小时，反应结束后加入面 代下二酷亚胺NXS，继续反应0.5-12小时，经过浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到螺[巧- 异吗I噪嘟酬]类衍生物； 所述的螺[巧-异吗I噪嘟酬]类衍生物的结构式：其中：ri、r2、r3选自氨、Cl~C6的烷基或环状烷基、面素、苯基或取代的苯基，X选自面素； 所述取代的苯基上的取代基为面素、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基。3.-种螺[巧-异吗I噪嘟酬]类衍生物的制备方法，其特征在于：在酸性条件下，W螺 [巧-异吗I噪嘟酬]类化合物和面代下二酷亚胺NXS为原料，在20~120°C反应溫度下，在有机 溶剂中反应0.5-12小时，经过浓缩、柱层析及重结晶纯化过程得到螺[巧-异吗I噪嘟酬]类衍 生物； 所述的螺[巧-异吗I噪嘟酬]类化合物的结构式为：所述的螺[巧-异吗I噪嘟酬]类衍生物的结构式：其中：ri、r2、r3选自氨、Cl~C6的烷基或环状烷基、面素、苯基或取代的苯基，X选自面素； 所述取代的苯基上的取代基为面素、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基。4. 根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烧、 1,2-二氯乙烧、硝基甲烧、氯仿、四氯化碳、甲苯、四氨巧喃、乙腊、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、 DMSO或1，4 -二氧六环中的一种或多种。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂优选为二氯乙烧、二氯甲 烧、甲苯或硝基甲烧。6. 根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于所述的酸为质子酸或路易斯 酸。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的质子酸为对甲苯横酸、Ξ氣乙 酸、Ξ氯乙酸、硫酸、盐酸、憐酸、Ξ氣甲横酸中的一种或多种;所述的路易斯酸为Ξ氣化棚 乙酸、Ξ氣甲横酸酬、Ξ氣甲横酸银、Ξ氣甲横酸镜、Ξ氣甲横酸锋中的一种或多种。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的酸优选为硫酸、Ξ氣甲横酸、Ξ 氣化棚乙酸、对甲苯横酸、Ξ氣乙酸或Ξ氯乙酸。9. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的3-(2-氯基苯基)烘丙醇类化合物或 3-(2-甲酯胺基苯基)烘丙醇类化合物与酸的摩尔比为1:1~2。10. 如权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述的3-(2-氯基苯基)烘丙醇类化合物 或3-(2-甲酯胺基苯基)烘丙醇类化合物或螺[巧-异吗I噪嘟酬]类化合物与面代下二酷亚胺 NXS的摩尔比为1:1~2。
【文档编号】C07D209/96GK105837496SQ201610259924
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月22日
【发明人】王彦广, 吕萍, 孙浪, 王晶
【申请人】浙江大学