一种瑞舒伐他汀钙晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙的新晶型及其制备方法，该晶型使用Cu?Kα辐射，以2θ角度表示的X?射线粉末衍射(X?RPD)在2θ＝10.2±0.2°、12.0±0.2°、14.3±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、和16.8±0.2°处有特征衍射峰。该晶型具有良好的化学稳定性和晶型纯度，易于规模化制备，操作简单，能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。
【专利说明】
一种瑞舒伐他订钙晶型及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙晶型，以及该晶型的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社研制开发的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，为新一代他汀类调脂药物。通过转让，瑞典Zeneka公司得到该化 合物的所有权，并进行后续开发。2002年，瑞舒伐他汀钙首先在荷兰获得批准上市。2003年， 获得美国FDA批准。瑞舒伐他汀钙具有强力的HMG-CoA还原酶抑制活性，其强效降低LDL-C (低密度脂蛋白）、显著升高HDL-C(高密度脂蛋白）的作用优于其它已上市他汀类药物，具有 较强的肝脏特异性，易被靶器官肝脏摄入，安全性高，是目前唯一被证实可有效逆转动脉粥 样硬化斑块的他汀类药物。因而，被誉为"超级他汀"。目前，瑞舒伐他汀钙已在60余个国家 上市，取得了良好的经济和社会效益。
[0003] 瑞舒伐他汀钙存在多种结晶形式。欧洲专利EP0521471公开了无定形瑞舒伐他汀 钙的制备方法：甲酯中间体水解后得到钠盐，浓缩干后，加水形成水溶液，然后和氯化钙进 行离子交换得到无定形产品。中国专利ZL99815504.7公开了含水A晶形的制备方法，该晶型 为含水结晶。通过将无定形瑞舒伐他汀钙加入到水和有机溶剂的混合溶液中，加热搅拌后 得到A晶形产品。中国专利ZL200480030826.7公开了晶型B的制备方法，该晶型同样为含水 结晶，可在纯水体系中得到。虽然该方法可在纯水体系中得到B晶型的产品，但需以瑞舒伐 他汀甲胺盐为原料，并且仍需加入部分无定形产品，操作繁琐。因此，需开发一种直接以瑞 舒伐他汀叔丁酯为原料，制备瑞舒伐他汀钙结晶的方法。
【发明内容】
[0004] 鉴于现有技术的不足，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙晶型及其制备方法。
[0005] 本发明第一方面提供一种瑞舒伐他汀钙的结晶水合形式，其X-射线粉末衍射图具 有在2Θ = 10.2、12.0、14.3、15.9、16.3、和16.8的特征衍射峰，以下称作晶型C。
[0006] 优选地，本发明所述晶型C，其X-射线粉末衍射图具有在2Θ = 10.2、12.0、14.3、 15 · 9、16 · 3、16 · 8、19 · 6和20 · 4 的特征衍射峰。
[0007]优选地，本发明所述晶型C，其X-射线粉末衍射图具有在2Θ = 6.9、8.9、10.2、12.0、 12.7、 13.8、14.3、15.9、16.3、16.8、18.0、18.4、19.6、20· 4和 20.7 的特征衍射峰。
[0008] 进一步优选地，本发明所述晶型C，其X-射线粉末衍射图具有在2 Θ = 4.6、6.9、8.9、 9·6、10·2、12·0、12·7、13·8、14·3、15·2、15·9、16·3、16·8、17·4、18·0、18·4、19·6、20·4、 20.7、 23.6、23.9、25.7、26.0和27.2的特征衍射峰。
[0009] 在本发明的一个优选实施方案中，所述瑞舒伐他汀钙晶型C具有如图1所示的X-射 线粉末衍射图谱。
[0010] 本发明第二方面提供一种制备所述瑞舒伐他汀钙晶型C的方法，将瑞舒伐他汀的 酯在水和有机溶剂的混合溶液中水解得到钠盐，通过在特定温度下缓慢加入少量的氯化钙 水溶液，保温至有结晶析出。然后，缓慢加入1.5当量的氯化钙水溶液至析晶完全，可得到一 种新的含水结晶形态，我们称之为晶型C。
[0011]该方法具体包括以下步骤：
[0012] ⑴将瑞舒伐他汀酯(化合物11)加入到有机溶剂中，加热至25-40°C，搅拌溶解。然 后，加入氢氧化钠溶液，搅拌反应〇 . 5-1小时。反应结束后以醋酸水溶液调pH至7-8，加入适 量水稀释，得到钠盐溶液。
[0013] (2)向步骤(1)所得钠盐溶液中加入第一部分氯化钙水溶液，40-45Γ保温搅拌。待 观察到晶体析出后，缓慢加入第二部分氯化钙水溶液，40-45Γ保温搅拌。析晶完全后，过 滤，在40°C下真空干燥，得到C晶型的瑞舒伐他汀钙。
[0014] 步骤(1)中，化合物II与有机溶剂的质量体积比为1:8~15，优选1:10，单位Kg/L。 [0015] 步骤(1)中，化合物II与氢氧化钠的摩尔比为1:1.05~1.1，优选1:1.08。
[0016] 步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或其混合溶液。优选地，步骤1所 述有机溶剂的混合溶液为甲醇：乙醇2:3。
[0017] 步骤(1)中，化合物II与稀释用水的质量体积比1:6~12，优选1:10，单位Kg/L。
[0018] 步骤(2)中，所述第一部分氯化钙水溶液和化合物II的摩尔比为0.1~0.3:1，优选 0.1:1。
[0019] 步骤(2)中，所述第二部分氯化钙水溶液和化合物II的摩尔比为1.1~1.7:1，优选 1.4:1。氯化钙水溶液质量分数为5 %。
[0020] 虽然现有技术有报道在纯水体系中得到瑞舒伐他汀钙晶型产品，但都需加入无定 形产品，操作繁琐。本申请提供一种瑞舒伐他汀钙晶型，该晶型具有良好的化学稳定性和晶 型纯度，易于规模化制备，
[0021] 同时提供一种直接以瑞舒伐他汀叔丁酯为原料，制备瑞舒伐他汀钙晶型C的方法， 操作简单，能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。
【附图说明】
[0022] 图1:瑞舒伐他汀钙晶型C的X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0023] 以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将 此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于 本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描 述。
[0024]本发明所用仪器和方法：
[0025] (1)X-射线粉末衍射仪
[0026] 仪器型号:PANalyticalX射线粉末衍射仪
[0027]测试方法:将研细后的样品（100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃 面挂齐平后，将样品置于PANalytical X射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源， 扫描范围为3~45(2Θ)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2Θ)。
[0028] (2)卡氏水分测定仪
[0029] 仪器型号：ZDJ-400
[0030] 测试方法:取供试品约40mg，精密称定，照中国药典2010年版二部附录VIΠΜ第一 法(费休氏法)A进行操作。
[0031] 实施例1
[0032] 将瑞舒伐他汀酯（化合物II)21.2g加入到85ml甲醇和127ml乙醇的混合溶液（甲 醇：乙醇体积比为4:6)中，加热至35°C，搅拌溶解。全溶后，滴加51.8g氢氧化钠水溶液(质量 分数2.5%)。滴毕，保温反应30分钟。加入212ml水，搅拌稀释。缓慢滴加第一部分氯化钙水 溶液6.7g(质量分数5% )，控制温度40~45°C，保温搅拌12~18小时后观察到结晶。缓慢加 入第二部分氯化钙水溶液93.2g(质量分数5%)，加毕，控制温度40~45°C，保温搅拌12-16 小时，至析晶完全。降温至20~25°C，过滤，用水打浆洗涤，40°C下真空干燥，得白色固体结 晶。收率95.0 %，纯度99.97 %，水分6.8 %。经测定，其X-RH)图谱与图1基本一致。
[0033] 实施例2
[0034] 将瑞舒伐他汀酯(化合物II)21.2g加入到168ml乙醇中，加热至35°C，搅拌溶解。全 溶后，滴加50.4g氢氧化钠水溶液(质量分数2.5% )。滴毕，保温反应30分钟。加入127ml水， 搅拌稀释。缓慢滴加第一部分氯化钙水溶液20.0g(质量分数5%)，控制温度40~45°C，保温 搅拌12~18小时后观察到结晶。缓慢加入第二部分氯化钙水溶液73.3g(质量分数5%)，加 毕，控制温度40~45°C，保温搅拌12~16小时，至析晶完全。降温至20~25°C，过滤，用水打 浆洗涤，40°C下真空干燥，得白色固体结晶。收率92.3 %，纯度99.95%，水分6.9 %。经测定， 其X-RH)图谱与图1基本一致。
[0035] 实施例3
[0036] 将瑞舒伐他汀酯(化合物II)21.2g加入到318ml乙醇中，加热至35°C，搅拌溶解。全 溶后，滴加52.8g氢氧化钠水溶液(质量分数2.5 % )。滴毕，保温反应30分钟。加入254ml水， 搅拌稀释。缓慢滴加第一部分氯化钙水溶液6.7g(质量分数5%)，控制温度40~45°C，保温 搅拌12~18小时后观察到结晶。缓慢加入第二部分氯化钙水溶液113.2g(质量分数5%)，加 毕，控制温度40~45°C，保温搅拌12~16小时，至析晶完全。降温至20~25°C，过滤，用水打 浆洗涤，40 °C下真空干燥，得白色固体结晶。收率92.9 %，纯度99.91 %，水分6.8 %。经测定， 其X-RH)图谱与图1基本一致。
[0037] 实施例4
[0038] 将瑞舒伐他汀酯(化合物II)21.2g加入到360ml甲醇中，加热至35°C，搅拌溶解。全 溶后，滴加52.8g氢氧化钠水溶液(质量分数2.5 % )。滴毕，保温反应30分钟。加入300ml水， 搅拌稀释。缓慢滴加第一部分氯化钙水溶液4.7g(质量分数10%)，控制温度40~45°C，保温 搅拌12~18小时后观察到结晶。缓慢加入第二部分氯化钙水溶液56.6g(质量分数10%)，加 毕，控制温度40~45°C，保温搅拌12~16小时，至析晶完全。降温至20~25°C，过滤，用水打 浆洗涤，40 °C下真空干燥，得白色固体结晶。收率89.1 %，纯度99.90 %，水分6.9 %。经测定， 其X-RH)图谱与图1基本一致。
[0039] 实施例5
[0040] 将瑞舒伐他汀酯(化合物11)21.2g加入到360ml异丙醇中，加热至35°C，搅拌溶解。 全溶后，滴加52.8g氢氧化钠水溶液（质量分数2.5 % )。滴毕，保温反应30分钟。加入300ml 水，搅拌稀释。缓慢滴加第一部分氯化钙水溶液4.7g(质量分数10%)，控制温度40~45°C， 保温搅拌12~18小时后观察到结晶。缓慢加入第二部分氯化钙水溶液56.6g(质量分数 10 % )，加毕，控制温度40~45°C，保温搅拌12~16小时，至析晶完全。降温至20~25°C，过 滤，用水打浆洗涤，40°C下真空干燥，得白色固体结晶。收率87.0 %，纯度99.90 %，水分 7.2 %。经测定，其X-RH)图谱与图1基本一致。
[0041 ]对比实施例
[0042 ] 将1 mgCaC 12与1 mL乙酸乙酯配置成混悬液，向混悬液中加入10 Omg无定型态瑞舒伐 他汀钙。将混合液在室温下，搅拌l〇h，至瑞舒伐他汀钙析晶完全，将混悬液过滤，并用甲醇 和水(9:1)混合溶剂洗涤，得到白色固体。将所得固体充分干燥，得到瑞舒伐他汀钙新晶型， 产率94.5%。
[0043] 稳定性试验
[0044] 取实施例制备得到的瑞舒伐他汀钙晶型C样品放置在35°C的条件下，考察在放置1 个月、2个月、3个月、6个月的稳定性，试验结果见表1。
[0045] 具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法;纯 度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法。
[0046] 表1瑞舒伐他汀钙晶型C的稳定性试验结果
[0047]
[0048] 经实验得知，本发明制备得到的瑞舒伐他汀钙晶型C(如实施例1~5)经过3个月稳 定性试验，样品的纯度、水分、晶型均未发生改变，说明本发明提供的瑞舒伐他汀钙新晶型 稳定，且具有良好的化学稳定性。
[0049] 4、溶解度测定
[0050] 分别测定实施例和对比实施例在水及不同pH溶液中的溶解度。分别量取10ml的介 质（水、0.01mol/L HC1溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的药物，将西林 瓶密封置37°C水浴恒温搅拌1小时，经0.45μπι滤膜过滤，取续滤液在284nm的波长处分别测 定吸光度。
[0051 ] 对照品溶液的配制：精密称取他达拉非对照品12.5mg，至50ml量瓶中，用50%乙腈 水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取〇. 8ml置10ml量瓶中，加水稀释后在284nm的波长 处测定吸光度，计算溶解度。结果见表2。
[0052] 表2在不同介质中的溶解度(μg/ml)
[0053]
[0054] 由此可见，本申请晶型C在不同pH溶液中溶解度均高于其他晶型。
[0055]溶出度测定
[0056]将实施例和对比实施例产品过80目筛，分别称取过筛后粉末10mg，按照《中国药 典》2010年版二部附录XC第二法(桨法)装置，溶出介质分别为500ml水，转速lOOrpm，温度37 °C。分别于5、10、15、30、45min取样3ml，并及时补液3ml，样品过0.22μπι滤膜，进样于HPLC，计 算溶出度。结果见表3。
[0057]固定相：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂（实际使用Ultimate LP-C8柱，4.6mmX 150mm, 5μηι)
[0058] 流动相：乙腈-水-三氟醋酸（35:65:0.01)
[0059] 流速：l.〇ml/min
[0060] 检测波长：285nm
[0061] 柱温：30 °C
[0062] 表3在水中的溶出百分量/ %
[0063]
'[0064]~由表可知，:φ?申请溶出度高于其他k型。 ' '
【主权项】
1. 一种瑞舒伐他汀钙的晶型C，其特征在于，使用Cu-κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉 末衍射〇(_1^〇)在29 = 10.2±0.2。、12.0±0.2。、14.3±0.2。、15.9±0.2。、16.3±0.2。、和 16.8 ± 0.2°处有特征衍射峰。2. 根据权利要求1所述晶型C，其特征在于，使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉 末衍射在2Θ = 10.2、12.0、14.3、15.9、16.3、16.8、19.6和20.4 处有特征衍射峰。3. 根据权利要求1所述晶型C，其特征在于，使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉 末衍射在29 = 6.9±0.2。、8.9±0.2。、10.2±0.2。、12.0±0.2。、12.7±0.2。、13.8±0.2。、 14.3±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、 20.4 ± 0.2°和20.7 ± 0.2°处有特征衍射峰。4. 根据权利要求1所述晶型C，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉 末衍射在29 = 4.6±0.2。、6.9±0.2。、8.9±0.2。、9.6±0.2。、10.2±0.2。、12.0±0.2。、 12·7±0·2°、13·8±0·2°、14·3±0·2°、15·2±0·2°、15·9±0·2°、16·3±0·2°、16·8±0·2°、 17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、23.6±0.2°、 23·9±0·2°、25·7±0·2°、26.0±0.2°和27.2±0.2°处有特征衍射峰。5. 根据权利要求1所述晶型C，其特征在于，所述晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射 图谱。6. -种制备权利要求1~5任一项所述晶型C的方法，该方法包括以下步骤： 1) 将瑞舒伐他汀酯II加入到有机溶剂中，加热至25~40°C，搅拌溶解;然后，加入氢氧 化钠溶液，搅拌反应0.5~1小时;反应结束后以醋酸水溶液调pH至7~8，加入适量水稀释， 得到钠盐溶液； 2) 向步骤1)所得钠盐溶液中加入第一部分氯化钙水溶液，40~45°C保温搅拌;待观察 到晶体析出后，缓慢加入第二部分氯化钙水溶液，40~45°C保温搅拌;析晶完全后，过滤，在 40°C下真空干燥，得到C晶型的瑞舒伐他汀钙。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1)中，瑞舒伐他汀酯II与有机溶剂的 质量体积比Kg/L为1:8~15,优选为1:10;优选地，步骤1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、 异丙醇或其混合溶液，进一步优选地，步骤1所述有机溶剂的混合溶液为甲醇：乙醇积比为 2 ： 3 〇8. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1)中，瑞舒伐他汀酯II与氢氧化钠的 摩尔比为1:1.05~1.1，优选为1:1.08。9. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1)中，瑞舒伐他汀酯II与稀释用水的 质量体积比Kg/L为1:6~12，优选为1:10。10. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述第一部分氯化钙水溶液和 瑞舒伐他汀酯Π 的摩尔比为0.1~0.3:1，优选为0.1:1。11. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述第二部分氯化钙水溶液和 瑞舒伐他汀酯II的摩尔比为1.1~1.7:1，优选为1.4:1;优选地，所述氯化钙水溶液质量分 数为5 %。12. 权利要求1~5任一项所述晶型C在制备药物中的用途。
【文档编号】C07D239/42GK105837516SQ201610329084
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月16日
【发明人】张贵民, 冯中, 黄文波
【申请人】山东新时代药业有限公司