一种表皮生长因子受体抑制剂的氢溴酸盐新晶型及其制备方法

文档序号:10482641阅读:458来源:国知局
一种表皮生长因子受体抑制剂的氢溴酸盐新晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)的氢溴酸盐的新晶型及其制备方法。本发明的式(I)化合物的氢溴酸盐的新晶型,具有良好的稳定性、工艺可开发和易处理性等有利性能,且制备方法简单,成本低廉,对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
【专利说明】
一种表皮生长因子受体抑制剂的氢溴酸盐新晶型及其制备 方法
技术领域
[0001] 本发明涉及化学医药领域,特别是涉及N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲 氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)的氢溴酸盐新晶型及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2_甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧 陡-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)(又名C01686),由克洛维斯肿瘤公司(Clovis Oncology) 首先研发,是一种新颖的口服、靶向共价(不可逆)突变型的第三代表皮生长因子受体 (EGFR)抑制剂,能够抑制关键激活突变和T790耐药突变,使野生型EGFR信号闲置。该药开 发用于携带初始激活EGFR突变及主要抗性突变T790M的NSCLC患者的治疗。2014年5月 20日,FDA已授予实验性药物C01686突破性疗法认定,作为一种单药疗法,用于携带T790M 的二线EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。C01686目前处在临床II期阶段,其结构 如式(I)所示:
[0003]
[0004] 目前,专利W02013138495公开了 C01686的多种游离碱的晶型;专利 W02013138502公开了其氢溴酸盐的多种晶型和其他盐的晶型。
[0005] C01686早期研究使用的是的游离碱形式,但因其氢溴酸盐形式可提高药物利用 性、降低变异性,在2013年8月临床改用其氢溴酸盐。
[0006] 基于此,本发明的发明人对式(I )化合物的氢溴酸盐进行了研究和筛选,令人惊 奇的是,本发明的发明人找到了更适合药物开发的氢溴酸盐晶型。并且,本发明的新晶型稳 定性好、工艺简单易于操作、适合储存和工业化生产,为药物的后续开发提供了新的选择。

【发明内容】

[0007] 本发明提供了式(I )化合物的氢溴酸盐的五种新晶型及其制备方法。本发明提 供的氢溴酸盐的新晶型适于药物研究和工业化生产。
[0008] 本发明的一个目的是提供式(I )化合物的氢溴酸盐的一种新晶型,本发明中命 名为晶型A。
[0009] 本发明提供的晶型A,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为 9. 2° ±0. 2°、20. 7° ±0. 2°、18. Γ ±0. 2° 处具有特征峰。
[0010] 更进一步的,本发明提供的晶型A,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为 11. 4° ±0.2°、18. 5° ±0.2°、25. 2° ±0.2° 处具有特征峰。
[0011] 更进一步的,本发明提供的晶型A,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为24.5°±0.2°、26.1°±0.2°、31.1°±0.2°处具有特征峰。
[0012] 更进一步的,本发明提供的晶型A,其特征在于,其X射线粉末衍射图基本如图1所 /_J、1 〇
[0013] 本发明的另一个目的是提供式(I )化合物氢溴酸盐晶型A的制备方法,其特征 在于,其制备方法包括将式(I )化合物氢溴酸盐在醇类和卤代烃的混合溶剂中在不高于 50°C的条件下搅拌,收集固体即可得到。
[0014] 更进一步的,所述醇类溶剂优选甲醇,所述卤代烃优选氯仿。
[0015] 本发明的另一个目的是提供式(I )化合物的氢溴酸盐的另一种新晶型,本发明 中命名为晶型B。
[0016] 本发明提供的晶型B,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为 8. 2° ±0.2°、15. 9° ±0.2°、22. 4° ±0.2° 处具有特征峰。
[0017] 更进一步的,本发明提供的晶型B,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为 10. Γ ±0. 2°、18. 2° ±0. 2°、23. Γ ±0. 2° 处具有特征峰。
[0018] 更进一步的,本发明提供的晶型B,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为21.2°±0.2°、24.7°±0.2°、27.3°±0.2°处具有特征峰。
[0019] 更进一步的,本发明提供的晶型B,其特征在于,其X射线粉末衍射图基本如图2所 /_J、1 〇
[0020] 更进一步的,本发明提供的晶型B,其特征在于,在加热至64.6 °C、107.9 °C、 227. 6°C附近分别开始出现吸热峰,其差示扫描量热图基本如图3所示。
[0021] 本发明的另一个目的是提供式(I )化合物氢溴酸盐晶型B的制备方法,其特征 在于,其制备方法包括将式(I )化合物的氢溴酸盐在醇类和醚类的混合溶剂中室温条件 下搅拌,收集固体即可得到。
[0022] 更进一步的,所述醇类溶剂优选甲醇,所述醚类溶剂优选甲基叔丁基醚。本发明的 另一个目的是提供式(I )化合物的氢溴酸盐的另一种新晶型,本发明中命名为晶型C。
[0023] 本发明提供的晶型C,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为 8.Γ ±0.2°、16·Γ ±0.2°、24.8° ±0.2° 处具有特征峰。
[0024] 更进一步的,本发明提供的晶型C,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为 10.4° ±0.2°、20. 3° ±0.2°、23. 3° ±0.2° 处具有特征峰。
[0025] 更进一步的,本发明提供的晶型C,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为13.3°±0.2°、14.7°±0.2°、16.2°±0.2°处具有特征峰。
[0026] 更进一步的,本发明提供的晶型C,其特征在于,其X射线粉末衍射图基本如图4所 /_J、1 ο
[0027] 本发明的另一个目的是提供式(I )化合物氢溴酸盐晶型C的制备方法,其特征 在于,其制备方法包括将式(I )化合物的氢溴酸盐在醇类和酯类的混合溶剂中室温条件 下搅拌,收集固体,干燥即可得到。
[0028] 更进一步的,所述醇类溶剂优选甲醇,所述醚类酯类溶剂优选乙酸乙酯。本发明的 另一个目的是提供式(I )化合物的氢溴酸盐的另一种新晶型,本发明中命名为晶型D。
[0029] 本发明提供的晶型D,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为 7.9° ±0.2°、22· 8° ±0.2°、24· 5° ±0.2° 处具有特征峰。
[0030] 更进一步的,本发明提供的晶型D,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为 20.0° ±0.2°、26· 7° ±0.2°、21· 8° ±0.2° 处具有特征峰。
[0031] 更进一步的,本发明提供的晶型D,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为12.6° ±0.2°、18. 5° ±0.2°处具有特征峰。
[0032] 更进一步的,本发明提供的晶型D,其特征在于,其X射线粉末衍射图基本如图5所 /_J、1 〇
[0033] 本发明的另一个目的是提供式(I )化合物氢溴酸盐晶型D的制备方法,其特征 在于,其制备方法包括将式(I )化合物和氢溴酸溶液以一定摩尔比的配比在纯水中低温 搅拌析晶,收集并干燥固体得到。
[0034] 更进一步的,所述式(I )化合物与氢溴酸的反应摩尔比介于1:1到1:2。本发明 的另一个目的是提供式(I )化合物的氢溴酸盐的另一种新晶型,本发明中命名为晶型E。
[0035] 本发明提供的晶型E,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为 7. 2° ±0.2°、12. 2° ±0.2°、21. 7° ±0.2° 处具有特征峰。
[0036] 更进一步的,本发明提供的晶型E,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为 14.5° ±0. 2°、23. Γ ±0. 2°、27. 5° ±0. 2° 处具有特征峰。
[0037] 更进一步的,本发明提供的晶型E,其特征还在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为13.9°±0.2°、19.3°±0.2°、25.6°±0.2°处具有特征峰。
[0038] 更进一步的,本发明提供的晶型E,其特征在于,其X射线粉末衍射图基本如图6所 /_J、1 〇
[0039] 本发明的另一个目的是提供式(I )化合物氢溴酸盐晶型E的制备方法,其特征 在于,其制备方法包括将式(I )化合物和氢溴酸溶液以一定摩尔比的配比在纯水中低温 搅拌析晶,收集固体得到。
[0040] 更进一步的,所述式(I )化合物与氢溴酸的反应摩尔比介于1:1到1:2。
[0041] 本发明提供的氢溴酸盐的新晶型具有较好的稳定性,适合长期储存,且制备工艺 简单,易于工业化生产。
[0042] 本发明提供的式(I )化合物氢溴酸盐的新晶型可用于治疗癌症药物的制备,特 别是用于治疗非小细胞肺癌药物的制备。
[0043] 药用组合物,是以式(I )化合物氢溴酸盐的新晶型为活性成分,添加药物常用辅 料制备而成。
【附图说明】
[0044] 图1为氢溴酸盐晶型A的XRPD图
[0045] 图2为氢溴酸盐晶型B的XRPD图
[0046] 图3为氢溴酸盐晶型B的DSC图
[0047] 图4为氢溴酸盐晶型C的XRPD图
[0048] 图5为氢溴酸盐晶型D的XRPD图
[0049] 图6为氢溴酸盐晶型E的XRPD图
【具体实施方式】
[0050] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明,但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进,这些改进也应视为 本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
[0051] 本发明中所述的氢溴酸溶液是指通过市售的方式得到的质量浓度为40 %的氢溴 酸水溶液。
[0052] 本发明中所用到的缩写的解释如下:
[0053] XRPD :X射线粉末衍射
[0054] DSC :差示扫描量热分析
[0055] 本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上 采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下:
[0056] X射线反射参数:Cu,Κ α
[0057] Κα? (A): 1. 540598 ;K?2 (A): 1. 544426
[0058] Κ α 2/K α 1 强度比例:〇· 50
[0059] 电压:45仟伏特(kV)
[0060] 电流:40毫安培(mA)
[0061] 扫描范围:自3.0至40.0度
[0062] 本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差 示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下:
[0063] 扫描速率:10°C/min
[0064] 保护气体:氮气
[0065] 实施例1
[0066] 式(I )化合物氢溴酸盐晶型A的制备方法:
[0067] 将8. Omg式(I )化合物的氢溴酸盐加入到0· 9mL的甲醇与氯仿体积比为3:50 的混合溶剂中,室温条件下搅拌48小时。
[0068] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1所示。 [0069] 表1晶型A的X射线粉末衍射数据
[0070]
[0071]
[0072] 实施例2
[0073] 式(I )化合物氢溴酸盐晶型A的制备方法:
[0074] 将8. Omg式(I )化合物的氢溴酸盐加入到0· 9mL的甲醇与氯仿体积比为3:50 的混合溶剂中,50°C条件下搅拌48小时。
[0075] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表2所示。
[0076] 表2晶型A的X射线粉末衍射数据
[0077]
[0078]

[0079] 实施例3
[0080] 式(I )化合物氢溴酸盐晶型B的制备方法:
[0081] 将8. 2mg式(I )化合物的氢溴酸盐加入到0· 9mL的甲醇与甲基叔丁基醚体积比 为3:25的混合溶剂中,室温条件下搅拌48小时。
[0082] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表3所示。其XRH)图如图2,其DSC 图如图3所示。
[0083] 表3晶型B的X射线粉末衍射数据
[0084]
[0085]
[0086] 实施例4
[0087] 式(I )化合物氢溴酸盐晶型C的制备方法:
[0088] 将8. Omg式(I )化合物的氢溴酸盐加入到0· 9mL的甲醇与乙酸乙酯体积比为 3:25的混合溶剂中,室温条件下搅拌48小时。
[0089] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表4所示。其XRPD图如图4。
[0090] 表4晶型C的X射线粉末衍射数据
[0091]
[0092]
[0093] 实施例5
[0094] 式(I )化合物氢溴酸盐晶型D的制备方法:
[0095] 将10. 2mg式(I )化合物加入到0· 2mL的纯水中,缓慢加入1当量质量浓度为 40%的氢溴酸溶液,5°C条件下搅拌12小时。离心去除上清液,在室温下干燥即可得到。
[0096] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表5所示。其XRPD图如图5。
[0097] 表5晶型D的X射线粉末衍射数据
[0098]
[0099]
[0100] 实施例6
[0101] 式(I )化合物氢溴酸盐晶型E的制备方法:
[0102] 将10. 2mg式(I )化合物加入到0· 2mL的纯水中,缓慢加入1当量的质量浓度为 40%的氢溴酸溶液,5°C条件下搅拌12小时,收集固体即可得到。
[0103] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表6所示。其XRPD图如图6。
[0104] 表6晶型E的X射线粉末衍射数据
[0105]
[0106]
【主权项】
1. 一种式(I )化合物的氨漠酸盐晶型A,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta值为9.2° ±0. 2°、20. 7° ±0. 2°、 18. Γ ±0. 2。、11.4。±0. 2。、18. 5。±0. 2。、25. 2。±0. 2。处具有特征峰。2. 根据权利要求1所述的式(I )化合物的氨漠酸盐晶型A,其特征还在于,其X射 线粉末衍射图在2theta值为24. 5。±0. 2°、26. Γ ±0. 2°、31. Γ ±0. 2°处具有特征 峰。3. 根据权利要求1所述的式(I )化合物的氨漠酸盐晶型A,其特征在于,其X射线粉 末衍射图基本上与图1一致。4. 一种制备式(I )化合物的氨漠酸盐晶型A的方法,其特征在于,包括将式(I )化 合物的氨漠酸盐在醇类和因代姪的混合溶剂中揽拌析晶,收集固体得到;所述醇类溶剂优 选甲醇,所述因代姪优选氯仿。5. -种式(I )化合物的氨漠酸盐晶型B,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为 8.2。 ±0.2。、15.9。 ±0.2。、22.4。 ±0.2。、10.Γ ±0.2。、18.2。 ±0.2。、23. Γ ±0. 2°处具有特征峰。6. 根据权利要求5所述的式(I )化合物的氨漠酸盐晶型Β,其特征还在于,其X射 线粉末衍射图在2地6*曰值为21.2°±0.2°、24.7°±0.2°、27.3°±0.2°处具有特征 峰。7. 根据权利要求5所述的式(I )化合物的氨漠酸盐晶型Β,其特征在于,其X射线粉 末衍射图基本上与图2-致。8. -种制备式(I )化合物的氨漠酸盐晶型Β的方法,其特征在于,包括将式(I )化 合物的氨漠酸盐在醇类和離类的混合溶剂中揽拌析晶,收集固体得到;所述醇类溶剂优选 甲醇,所述離类优选甲基叔了基離。9. 一种式(I )化合物的氨漠酸盐晶型C,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为 8.Γ ±0.2。、16.Γ ±0.2。、24.8。 ±0.2。、10.4。 ±0.2。、20.3。 ±0.2。、 23. 3° ±0.2°处具有特征峰。10. 根据权利要求9所述的式(I )化合物的氨漠酸盐晶型C,其特征还在于,其X射 线粉末衍射图在2theta值为13.3。±0.2°、14. 7° ±0.2°、16. 2° ±0.2°处具有特征 峰。11. 根据权利要求9所述的式(I )化合物的氨漠酸盐晶型C,其特征在于,其X射线 粉末衍射图基本上与图4 一致。12. -种制备式(I )化合物的氨漠酸盐晶型C的方法,其特征在于,包括将式(I ) 化合物的氨漠酸盐在醇类和醋类的混合溶剂中揽拌析晶,收集固体得到;所述醇类溶剂优 选甲醇,所述醋类优选己酸己醋。13. -种式(I )化合物的氨漠酸盐晶型D,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为 7.9。 ±0. 2。、22. 8。 ±0. 2。、24. 5。 ±0. 2。、20. 0。 ±0. 2。、26. 7。 ±0. 2。、 21.8° ±0.2°处具有特征峰。14. 根据权利要求13所述的式(I )化合物的氨漠酸盐晶型D,其特征还在于,其X射 线粉末衍射图在2theta值为12. 6。±0. 2°、18. 5° ±0. 2°处具有特征峰。15. 根据权利要求13所述的式(I )化合物的氨漠酸盐晶型D,其特征在于,其X射线 粉末衍射图基本上与图5 -致。16. -种制备式(I )化合物的氨漠酸盐晶型D的方法,其特征在于,包括将式(I ) 化合物和氨漠酸溶液W-定摩尔比的配比在纯水中低温揽拌析晶,收集并干燥固体得到; 所述式(I )化合物与氨漠酸的反应摩尔比介于1:1到1:2。17. -种式(I )化合物的氨漠酸盐晶型E,其特征在于,其X射线粉末衍射图在2theta 值为 7. 2。 ±0. 2。、12. 2。 ±0. 2。、21.7。 ±0. 2。、14. 5。 ±0. 2。、23. Γ ±0. 2。、 27. 5° ±0.2°处具有特征峰。18. 根据权利要求17所述的式(I )化合物的氨漠酸盐晶型E,其特征还在于,其X射 线粉末衍射图在2theta值为13.9。±0.2°、19. 3° ±0.2°、25. 6° ±0.2°处具有特征 峰。19. 根据权利要求17所述的式(I )化合物的氨漠酸盐晶型E,其特征在于,其X射线 粉末衍射图基本上与图6 -致。20. -种制备式(I )化合物的氨漠酸盐晶型E的方法,其特征在于,包括将式(I ) 化合物和氨漠酸溶液W-定摩尔比的配比在纯水中低温揽拌析晶,收集固体得到;所述式 (I )化合物与氨漠酸的反应摩尔比介于1:1到1:2。
【文档编号】A61K31/506GK105837518SQ201510019173
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2015年1月14日
【发明人】陈敏华, 张炎锋, 刘凯, 张晓宇, 王鹏, 李丕旭
【申请人】苏州晶云药物科技有限公司, 苏州鹏旭医药科技有限公司
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