嘧啶酮化合物的制备方法

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嘧啶酮化合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及制备式(I)化合物的中间体式(A)化合物和式(B)化合物及其制备方法,所述式(I)化合物用于治疗心血管疾病和炎性疾病,例如动脉粥样硬化。
【专利说明】嘧啶酮化合物的制备方法
[00011 本申请是基于申请日为2011年05月17日,申请号为201180035126.7(国际申请号 为PCT/US2011 /036821 ),发明名称为"嘧啶酮化合物的制备方法"的专利申请的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及制备一些嘧啶酮化合物的方法。
[0003] 发明背景
[0004] WO 01/60805(SmithKline Beecham pic)公开了一种新型啼啶酮化合物,尤其在 N1被取代的嘧啶酮化合物。
[0005] W0 01/60805公开的嘧啶酮化合物为酶脂蛋白相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的抑制 剂,并且预期其可用于治疗,尤其主要和次要地预防急性冠状动脉意外,例如动脉粥样硬化 导致的急性冠状动脉意外,包括外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化。
[0006] 该嘧啶酮化合物的几种制备方法还公开在W0 01/60805中,尤其嘧啶酮核的烷基 化。该方法通常得到中等产率,因为烷基化嘧啶酮核的选择性差。该化合物的制备还公开在 TO 03/16287中。虽然该方法取得了提高的选择性,但是其通常得到中等产率,尤其在公开 的区域选择性步骤中。
[0007] 本发明提供了迄今为止尚未公开的,用于制备一些W0 01/60805公开的嘧啶酮化 合物的尤其有利的方法。
[0008] 发明概述
[0009] 在第一方面中,本发明提供制备式(I)化合物的方法:
[0010]
[0011] 共中:
[0012] r和Rb连同它们所连接的嘧啶环碳原子形成环戊基环;
[0013] R1为苯基,其未被取代或被1-3个氟基团取代;
[0014] R2为被NR5R6取代的Cu-3)烷基;或
[0015] R2为Het-C(0-2)烷基,其中Het为5-至7-元含N杂环,其中N可被C(1- 6)烷基取代;
[0016] R3为苯基;
[0017] R4为苯基,其未被取代或被C(1-6)烷基或单氟-至全氟-C (1-4)烷基取代;且
[0018] R5和R6可相同或不同,为Ca-6)烷基;
[0019] 所述方法包括进行一个或多个以下反应步骤:
[0020] (a)用甘氨酸的碱金属盐处理2-氧代环戊烷甲酸Cu-4)烷基酯,形成式(A)化合物
[0021] u
I 八,,
[0022] (b)通过用(i)或(ii)处理式(A)化合物,环化式(A)化合物,形成式(B)的六氢-1H- 环戊二稀并[d]啼啶-1-基)乙酸
[0023]
[0024] (i)硫氰酸盐和
[0025] a)卤代烷基硅烷和质子源(例如水或醇),伴随加热,或
[0026] b)无水酸,伴随加热;或
[0027] (ii)三甲基硅烷基异硫氰酸酯,伴随加热;
[0028] (c)通过在碱金属碱和/或碱金属碳酸盐的存在下,用硫代-烷基化试剂处理式(B) 化合物,形成式(C)的硫代-4-氧代_4,5,6,7_四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-基)乙酸
[0029]
[0030] 其中η为0至3,
[0031 ]所述硫代-烷基化试剂为式(D)苄基衍生物
[0032]
[0033] 其中η为0至3且X为离去基团;
[0034] (d)用胺、重金属催化剂和氢气处理式(Ε)醛
[0035]
[0036]形成式(F)仲胺 [0037]
[0038] (e)通过用羰基二咪唑和式(F)仲胺处理式(C)化合物并且加热混合物,形成式(I) 化合物。
[0039] 本发明的范围内还包括用于制备式(I)化合物的前述方法的几种中间体,以及制 备所述中间体的方法,其包括一个或多个前述步骤。
[0040] 发明详述
[0041] 对于本发明的目的,C(1-6)烷基(或者其可表示为(Q-C6)烷基,包括,例如,C (1-4)烷 基或Q-C4烷基)是指具有指定数目的碳原子的直链或支链烃基团。例如,本文所用的术语 "Cu-6)-烷基"是指具有至少1个且最多6个碳原子的烷基基团。该支链或直链烷基基团的实 例包括,但不限于,甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和 正己基,以及后3种正烷烃的支链类似物。
[0042]卤是指氟、溴、氯或碘。当该部分位于烷基基团上时,可以存在1个或多个这四种卤 基团的任一种,或它们的多种。
[0043] 当使用术语〃单氟-至全氟-Cu-4)烷基〃时,其是指具有至少1个且最多4个碳原子的 烷基基团,其在任一或所有碳上被至少1个氟基团取代,并且可以具有最多2n+l个氟基团, 其中η为碳数。实例包括,但不限于,氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙基、五氟乙 基、2-(三氟甲基)乙基和九氟-叔丁基。三氟甲基为尤其有用的基团,尤其当存在于R4苯基 环的4位时。
[0044] 对于R1的苯基,如果其被氟取代,可以在环上的任何位置组合上存在1-3个氟基团 于苯基环上。尤其有用的为4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基或2,3-二氟苯基基 团,尤其更有用的为4-氟苯基、3,4,5-三氟苯基或2,3-二氟苯基基团。
[0045] 对于R2,合适的5-至7-元含Ν杂环包括吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷。
[0046] &-6(例如Ch)醇包括具有至少1个且最多6个碳的,并被1、2或3个-0Η基团取代的 支链或直链烷烃。实例包括,但不限于,甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇、叔丁 醇、正戊醇、异戊醇和正己醇,及其支链类似物。
[0047] 在一些实施方式中,所述方法根据以下说明进行。
[0048]在步骤(a)中,2-氧代环戊烷甲酸烷基酯可市场上获得。甲酯尤其有用并容易获 得。甘氨酸的碱金属盐可为钠盐、钾盐或锂盐,其可市场上获得或从甘氨酸和合适的碱(例 如乙醇钠)原位制备。钠盐尤其有用。该反应在极性溶剂(例如低分子量醇(例如Cl-4醇,例如 乙醇、甲醇,和/或异丙醇)水溶液、酰胺溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮)或羧酸(例如乙酸)中进 行。将反应混合物加热,例如,至50° -70°C达充足时间、通常短时间,例如几小时左右,然后 通过常规方式后处理,以获得({2-[(甲基氧基)羰基]-1-环戊烯-1-基}氨基)甲基酯的碱金 属盐或以原样溶液使用。
[0049] 对于制备式(B)的六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-基)乙酸的环化步骤(b),将式 (A)碱金属盐用以下两种方法中的任一方法处理:
[0050] (i)用硫氰酸盐例如硫氰酸铵或碱金属硫氰酸盐(例如硫氰酸钠或硫氰酸钾),以 及a)卤代烷基硅烷和质子源(例如水或醇(例如,(^-4醇,包括例如,甲醇)),在合适的溶剂 (例如酰胺溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮)或羧酸(例如乙酸))中,在升高的温度(例如80°-120 °C)处理充足的时间,通常几小时;或b)无水酸(无机或有机酸),例如无水盐酸或甲磺酸,伴 随加热(例如如上述(a))处理;或
[0051] (ii)用异硫氰酸三甲基硅烷基酯,伴随加热(例如如上述(i))处理。
[0052] 使用硫氰酸盐的方法是尤其合适的。在该方法中,用硫氰酸盐处理后,通常会用卤 代烷基硅烷和质子源处理,或用无水酸处理,尽管这些试剂可以以任何顺序组合。通过任何 环化方法,在加热混合物(通常为几小时)后,将其冷却,并通过常规方法分离和纯化产物。 [0053] 通过用硫代-烷基化试剂处理六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-基)乙酸制备式(C) 硫醇[步骤(c)],所述硫代-烷基化试剂为未取代的或取代的式(D)苄基部分。式(D)可以具 有任何合适的离去基团(X),其例如Cl、Br、I或-0S02R基团,其中R为烷基(例如,&-6烷基)、 全氟烷基(例如三氟甲基)或芳香基团(例如苯基)。将酸(B)在合适的极性溶剂(例如水和低 分子量醇)中搅拌,然后用有机或无机碱处理。例如,加入碱金属碱(例如NaOH或Κ0Η)和/或 碱金属碳酸盐(例如Na2C03SK2C03)。将该混合物维持或在低温度,例如20° -50°C加热,并加 入苄基衍生物,继续加热合适的时间,通常几小时。通过常规方法回收产物;加入低分子量 有机或无机酸(例如,甲酸、硫酸或磷酸)可以促进结晶。
[0054] 在步骤(d)中,需要用于形成式(I)中的酰胺基团的仲胺(F)由醛(E)制备,其通过 在重金属催化剂(例如钯和氢气)的存在下,在合适的溶剂(例如芳香溶剂(例如甲苯)、酮溶 剂(例如甲基异丁基酮)或乙酸烷基酯溶剂(例如乙酸异丙酯))中用合适的取代的胺处理所 述醛进行。合适的胺为式(&-3)NR5R6的亚烷基二胺,其中R 5和R6如式(I)所限定,以及式Het- C(o-2)烷基,其中Het为5-至7-元含N杂环,且其中N可被Cu-6)烷基取代。当氢化完成时,通过 常规方法回收产物(其可以留在溶液中使用)。
[0055] 最后一步,步骤(e)将典型地包括在非质子性溶剂中,用羰基二咪唑处理化合物 (C),然后将混合物与胺(F)混合,并加热该混合物。因此,步骤(e)合适地如下进行:首先在 合适的非质子性溶剂(例如芳香溶剂(例如甲苯),酮溶剂(例如甲基异丁基酮)或乙酸烧 基酯溶剂(例如乙酸异丙酯))中,用羰基二咪唑处理步骤(c)中制备的硫醇(C),并加热该溶 液。或者,硫醇(C)可以以任何顺序与这些试剂混合。该步骤形成咪唑中间体,其不被分离, 而是直接加入至步骤(d)中制备的仲胺(F)的溶液中。将该溶液加热至例如,80° -100 °C左 右,直至常规检测显示反应已经完成。通过常规方法分离产物。在另一个实施方式中,咪唑 中间体可以被分离,用于与胺(F)的后续反应。已经发现在该步骤中组合使用羰基二咪唑和 胺如所期望地降低或除去了硫醇(C)中残留的硫代-烷基化试剂(例如(D))(在一些实施方 式中,低于lppm(D))。在一些实施方式中,甲醇用作分离产物过程中的溶剂,并且可以提高 产率和/或纯度。本发明包括式(I)化合物的甲醇溶剂合物,其在使用甲醇作为溶剂的分离 中形成。
[0056] 在一方面中,本发明涉及新的式(A)化合物。在另一个方面中,本发明涉及制备式 (A)化合物的方法,包括上述步骤(a)。
[0057] 在另一个方面中,本发明涉及新的式(B)化合物。在另一个方面中,本发明涉及制 备式(B)化合物的方法,包括上述步骤(a)和(b)。
[0058] 在另一个方面中,本发明涉及制备式(C)化合物的方法,包括上述步骤(a)、(b)和 (c) 〇
[0059] 在另一个方面中,本发明涉及制备式(I)化合物的方法,包括上述步骤(a)-(c)。
[0060] 在另一个方面中,本发明涉及制备式(I)化合物的方法,包括上述步骤(a)-(e)。
[0061] 本文参考的所有出版物(包括但不局限于公开的专利申请和专利)以其整体引入 作为参考。 实施例
[0062] 实施例1:( {2-[(甲基氧基)羰基]-1-环戊烯-1-基}氨基)乙酸钠的制备
[0063]
υ N:a
[0064] 将甘氨酸钠盐(69.64g,1.02eq)和工业用甲醇化酒精("IMS")(变性乙醇级) (800mL)混合并搅拌。然后加入水(40mL)至该浆液中。然后加入氧代环戊酮甲酸甲酯(100g, 1 .OOeq),并将浆液加热至60°C ±3°(:。2小时后,经40分钟将浆液冷却至20°C ±3°C,陈化30 分钟,然后过滤。将滤饼用工业用甲醇化酒精(2x200mL)洗涤,脱水(deliquored),然后在70 °C减压下在烘箱中继续干燥,得到标题化合物,其为白色固体(139.8g,89%)。
[0065] 4 NMR(d4 Me0D)Sl.80(2H,五重峰),2.49(2H,t),2.56(2H,t),3.63(3H,s),3.75 (2H,s)。
[0066] 实施例2: (4-氧代-2-硫代-2,3,4,5,6,7_六氢_1Η_环戊二烯并[d]嘧啶_1_基)乙 酸的制备
[0067] ~
Kjn
[0068] 在氮气气氛下,将({2-[(甲基氧基)羰基]-1-环戊烯-1-基}氨基)乙酸钠(60g)和 硫氰酸钠(26.6g)在N-甲基吡咯烷酮(240ml)和水(2.94ml)中搅拌。加入三甲基氯硅烷 (73.8g),并将混合物加热至117 ± 3°C。在此温度3小时后,将反应混合物冷却至90°C,并加 入水(480ml)。将混合物冷却至2°C,并通过过滤分离产物。将其用水(2x120ml)然后用丙酮 (2x60ml)洗涤,并在60°C减压下在烘箱中干燥,得到标题化合物,其为米色固体(50.69g, 83%)</H NMR(d6 DMS0)S2.00(2H,五重峰),2.60(2H,t),2.87(2H,t),4.95(2H,宽s),12.57 (1H,宽s),13.26(lH,宽s)。
[0069] 实施例3:制备(4-氧代-2-硫代-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-1- 基)乙酸的另一方法
[0070]
[0071] 在氮气气氛下在60±3°C,经45分钟将2-氧代环戊烷甲酸甲酯(750g)加入搅拌的 甘氨酸钠盐(528g)在N-甲基吡咯烷酮(4L)中的悬浮液中。将得到的酯用另一份N-甲基吡咯 烷酮(1.3L)洗涤,并将混合物在此温度搅拌2小时。然后将混合物冷却至20±3°C,并加入硫 氰酸钠(599g)。经45分钟加入三甲基氯硅烷(2.01kg),并经45分钟将反应混合物用加热套 加热至123°C的温度。在该加热期间,反应混合物变得粘稠,而且一些挥发物被蒸馏除去。该 反应混合物的温度上升至117 ± 3°C。将该反应温度维持3小时。将反应混合物冷却至90 ± 3 °C。加入水(10.5L),并经4小时将悬浮液冷却至2 ±3°C,并且通过过滤收集产物。将产物用 水(2x2.3L)洗涤两次,用丙酮(2x1.2L)洗涤两次,并在真空中在60°C干燥,得到标题化合 物,其为米色固体(92(^,77%);咕 NMR(d6 DMS0)S2.00(2H,五重峰),2.60(2H,t),2.87(2H, 七),4.95(2!1,宽8),12.57(1!1,宽8),13.26(1!1,宽8)。
[0072] 实施例4:(2-{[(4-氟苯基)甲基]硫代}-4_氧代-4,5,6,7-四氢-1!1-环戊二烯并 [d]嘧啶-1-基)乙酸的制备
[0073]
[0074] 将(4-氧代-2-硫代-2,3,4,5,6,7-六氢-1!1-环戊二烯并[(1]嘧啶-1-基)乙酸 (30.0g,1. Oeq)在水(162mL)和异丙醇(30mL)的混合物中形成浆液。加入Κ0Η溶液(50 %水溶 液,28.3g,1.90eq),然后加入水洗液(15mL),形成溶液。然后加入K2⑶3(2.75g,0.15eq),并 将溶液加热至40±3°C。之后加入4-氟氯化苄(18.28,0.95叫),接着加入异丙醇洗液 (18mL),并将反应混合物在40 ± 3°C搅拌,直至认为反应完成(约2.5小时)。将反应混合物冷 却至20±3°C,并加入甲酸(3.18,0.569),使得产物在30分钟内结晶。经1小时加入第二批甲 酸(10.4g,1.7eq),并将浆液在20 ± 3 °C搅拌至少1小时。将浆液过滤,分离产物,将其用水 (48mL)和异丙醇(12mL)的混合物洗涤两次,然后用异丙醇(60mL)洗涤,并在真空中在50 °C 干燥,得到标题化合物,其为米色固体(40.68,92%)。1!1匪1?((16 0130)61.95(2!1,111),2.57 (2H,t),2.85(2H,t),4.4(2H,s),4.7(2H,s),7.15(2H,dd),7.45(2H,dd),~13·6(1Η, vbrs) 〇
[0075] 实施例5:N,N-二乙基4'-{[4'-(三氟甲基)-4-联苯基]甲基}-1,2_乙二胺的制备
[0076]
[0077] 将4'-(三氟甲基)-4-联苯基甲醛(43.6kg,l.leq.,见WO 01/60805)、N,N-二乙基 乙二胺(21·2kg,l·15eq·)和5%钯/碳(DegussaE101N/W,50%湿糊状物,l·7kg)在甲苯 (138Kg)中的混合物在20 ± 3°C和50psi下氢化完全。将反应混合物过滤,并用甲苯 (2x36.7kg)洗涤催化剂层。将溶液用水(84.8kg)洗涤,并在减压下浓缩至大约85L。将该浓 缩物不经进一步纯化直接用于下一步,实施例6。
[0078] 实施例6:N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-(2-{[(4-氟苯基)甲基]硫代}-4_氧代-4, 5,6,7-四氢-1!1-环戊二烯并[(1]嘧啶-卜基)4-{[4'-(三氟甲基)-4-联苯基]甲基}乙酰胺 的制备
[0079]
[0080] 6a.在氮气下,将搅拌的羰基二咪唑(30.9kg,1.2eq.)在甲基异丁基酮(255kg)中 的浆液加热至70±3°C。分批加入(2-{[(4_氟苯基)甲基]硫代}-4_氧代_4,5,6,7_四氢-1H- 环戊二烯并[d]嘧啶-1-基)乙酸(53.0kg),并将混合物在70 ±3°C搅拌,直至无起始物料剩 余。
[0081 ] 6b ·将来自6a的咪唑(imidazolide)中间体的悬浮液加入N,N-二乙基-Ν'- {[4 '- (三氟甲基)-4-联苯基]甲基}-1,2-乙二胺(见实施例5)的溶液中,用甲基异丁基酮(43kg) 冲洗。将混合物加热至92 ± 3°C,直至确定完全转化为标题化合物。将反应混合物在减压下 浓缩至大约240L,然后冷却至40至45°C,然后加入甲醇(105kg)。将溶液冷却至20至25°C,得 到浆液,然后将其加热至50°C,并保持30分钟。将浆液以0.3°C/分钟冷却至2 ± 3°C,并保持 另外30分钟。通过过滤分离产物,并用冷甲醇(5±3°C,2xl68kg)洗涤,然后在减压下在47土 3°C干燥,得到标题化合物,中间级,其为近白色固体(97.4kg未校正甲醇;90.9kg校正甲醇, 86%)。1!1 NMR(CDC13,大约1.9:1旋转异构体混合物)δ〇·99(6Η,?),2·10(2Η,πι),2·50(4Η, q),2·58/2.62(2H,2xt),2.70/2.82(2H,2xt),2.86(2H,t),3.28/3.58(2H,2xt),4.45/4.52 (2H,2xs),4.68/4.70(2H,2xs),4.61/4.93(2H,s),6.95(2H,m),7.31(2H,d),7·31/7·37 (2H,2xm),7.48/7.52(2H,d),7.65(2H,m),7.72(2H,m)。
[0082] 实施例7:制备(2-{[ (4-氟苯基)甲基]硫代}-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H环戊二烯 并[d]嘧啶-1-基)乙酸)的另一方法
[0083] 将(4-氧代-2-硫代-2,3,4,5,6,7-六氢-1!1-环戊二烯并[(1]嘧啶-1-基)乙酸 (20.0 g,1. Oeq)在水(112mL)和异丙醇(20mL)的混合物中形成浆液。加入NaOH溶液(50.9 % 水溶液,13.828,1.9969),然后加入水洗液(1011^),形成溶液。然后加入似2〇) 3(1.508, 0.16eq),并将溶液加热至40 ± 3°C。之后加入4-氟氯苄(13.4g,1.05eq),然后加入异丙醇洗 液(12mL),并将反应混合物在40± 3°C搅拌,直至认为反应完成(约2.5小时)。将反应混合物 冷却至20±3°C,加入甲酸(2.4g,0.6eq),使得产物在30分钟内结晶。经1小时加入第二批甲 酸(6.9g,1.7eq),并将浆液在20 ± 3 °C搅拌至少1小时。将浆液过滤,分离产物,将其用水 (32mL)和异丙醇(8mL)的混合物洗涤两次,然后用异丙醇(40mL)洗涤,并在真空中在50°C干 燥,得到标题化合物,其为米色固体(28·6g,97%th)。咕NMR(d6 DMS0)δ1·95(2Η,πι),2·57 (2H,t),2.85(2H,t),4.4(2H,s),4.7(2H,s),7·15(2H,dd),7.45(2H,dd),~13·6(1Η, vbrs) 〇
[0084] 给出这些实施例用于说明本发明,而非限制本发明。通过参考权利要求可以确定 发明人保留的权利。
[0085] 综上所述,本发明涉及以下具体技术方案:
[0086] 1.制备式(I)化合物的方法:
[0087]
[0088] 其中:
[0089] RlPRb连同它们所连接的嘧啶环碳原子一起形成环戊基环;
[0090] R1为苯基,其未被取代或被1至3个氟基团取代;
[0091] R2为被NR5R6取代的C(1-3)烷基;或
[0092] R2为Het-C(o-2)烷基,其中Het为5-至7-元含N杂环,且其中N可以被C (1-6)烷基取代;
[0093] R3为苯基;
[0094] R4为苯基,其未被取代或被Cu-6)烷基或单氟-至全氟-Cu-4)烷基取代;且
[0095] R5和R6可相同或不同,为C(1-6)烷基;
[0096] 所述方法包括进行一个或多个以下反应步骤:
[0097] (a)用甘氨酸的碱金属盐处理2-氧代环戊烷甲酸Cu-4)烷基酯,形成式(A)化合物
[0098]
[0099] (b)通过用以下试剂处理所述式(A)化合物,环化所述式(A)化合物,形成式(B)的 (4-氧代-2-硫代-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-1-基)乙酸
[0100]
[0101] (i)硫氰酸盐和
[0102] a)卤代烷基硅烷和质子源,伴随加热,或
[0103] b)无水酸,伴随加热;或
[0104] (ii)三甲基硅烷基异硫氰酸酯,伴随加热;
[0105] (c)通过在碱金属碱和/或碱金属碳酸盐的存在下,用硫代-烷基化试剂处理所述 式(B)化合物,形成式(C)的硫代-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1!1-环戊二烯并[(1]嘧啶-1-基)乙

[0106]
[0107] 其中η为0至3,
[0108] 所述硫代-烷基化试剂为式(D)的苄基衍生物
[0109]
[0110] 其中η为0至3且X为离去基团;
[0111] (d)用胺、重金属催化剂和氢气处理式(Ε)的醛
[0112]
[0113]形成式(F)的仲胺
[0114]
[0115] (e)通过用羰基二咪唑和式(F)的仲胺处理所述式(C)化合物并加热混合物,形成 式(I)化合物。
[0116] 2.式(A)化合物:
[0117] 〇
(八)。
[0118] 3.式(B)化合物:
[0119]
[0120] 4.制备式(A)化合物的方法:
[0121]
[0122] 包括技术方案1所限定的步骤(a)。
[0123] 5.制备式(B)化合物的方法:
[0124]
[0125] 包括技术方案1所限定的步骤(a)和(b)。
[0126] 6.制备技术方案1所限定的式(C)化合物的方法:
[0127]
[0128] 包括技术方案1所限定的步骤(a)、(b)和(c)。
[0129] 7 .制备技术方案1所限定的式(I)化合物的方法,包括技术方案1所限定的各个步 骤(a)-(c)〇
[0130] 8.制备技术方案1所限定的式(I)化合物的方法,包括技术方案1所限定的各个步 骤(a)-(e)〇
【主权项】
1. 式(B)化合物:2. 制备式(B)化合物的方法:包括通过用W下试剂处理所述式(A)化合物,环化所述式(A)化合物,W形成式(B)化合 物,(i)硫氯酸盐和 a) 面代烷基硅烷和质子源,伴随加热,或 b) 无水酸,伴随加热;或 (i i )Ξ甲基娃烷基异硫氯酸醋,伴随加热。3. 权利要求2的方法,其中在所述式(A)化合物中,C1-C4烷基为甲基。4. 权利要求2或3的方法,其中在所述式(A)化合物中,所述碱金属为化。5. 权利要求2的方法,其还包括制备所述式(A)化合物的步骤:用甘氨酸的碱金属盐处 理2-氧代环戊烧甲酸C1-C4烷基醋,形成式(A)化合物。6. 权利要求2的方法,其中所述式(A)化合物用硫氯酸盐和a)面代烷基硅烷和质子源, 伴随加热,或b)无水酸,伴随加热处理。7. 权利要求2的方法,其中所述式(A)化合物用硫氯酸盐和a)面代烷基硅烷和质子源, 伴随加热处理。8. 权利要求2的方法,其中用硫氯酸盐处理所述式(A)化合物后,用a)面代烷基硅烷和 质子源,伴随加热,或b)无水酸,伴随加热处理。9. 权利要求6-8中任一项的方法,其中所述硫氯酸盐为硫氯酸锭或碱金属硫氯酸盐。10. 式(A)化合物:11. 权利要求10的化合物,其中Ci-C4烷基为甲基。12. 权利要求10或11的化合物,其中所述碱金属为化。13. 制备式(A)化合物的方法:包括用甘氨酸的碱金属盐处理2-氧代环戊烧甲酸C(i-4)烷基醋,形成式(A)化合物。14. 权利要求13的方法,其中C1-C4烷基为甲基。15. 权利要求13或14的方法,其中所述碱金属为化。
【文档编号】C07C227/06GK105837520SQ201610182606
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2011年5月17日
【发明人】K.S.卡德维尔, C.F.克劳福德, S.H.戴维斯, C.E.韦德
【申请人】葛兰素集团有限公司
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