2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用

2,4-二胺-1,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用
【专利摘要】本发明提供了一种式(III)所示的2,4?二胺?1,3,5?三嗪类化合物，其制备方法为：在反应容器中，加入式(I)所示化合物、式(II)所示化合物、金属铜催化剂、配体、碱性物质和溶剂，在80～140℃下搅拌反应6～14h，之后反应液经后处理，得到式(III)所示产物；本发明工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景；本发明所提供的2,4?二胺?1,3,5?三嗪类化合物显示出一定的抗菌活性，可应用于抗菌药物及抗菌剂的制备，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值；
【专利说明】
2,4-二胺-1 ,3,5-三嗪类化合物及其制备方法与应用 (一)
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种2，4-二胺-1，3，5-三嗪类化合物及其制备方法与应用。 (二)
【背景技术】
[0002] 2，4-二取代胺基-1，3，5-三嗪类化合物具有多种药理活性，如抗菌活性，抗锥虫活 性，抗逆转录病毒活性，细胞毒活性及抑制血管新生活性等。目前，该类化合物的合成方法 主要有以下几种：（1)由芳基异硫氰酸酯、胍和脒在氯化汞催化下制得；（2)由溴苯、取代苯 胺、二乙胺和三聚氯氰，在氰基硼氢化钠催化下，经多步反应制得；（3)由2,4_二氯-1，3,5- 三嗪与胺通过取代反应制得。上述方法存在诸如使用高毒试剂、昂贵催化剂或配体、反应条 件不易控制、步骤繁琐及收率不佳等缺点，在使用过程中受到一定限制。因此，制备新颖的 2,4_二胺-均三嗪类化合物具有重要的理论意义和实际应用价值。 (三)

【发明内容】

[0003] 本发明的目的是提供一种2，4-二胺-1，3，5-三嗪类化合物及其制备方法与应用。
[0004] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0005] 一种式（III)所示的2，4-二胺-1，3，5-三嗪类化合物：
[0006] V 1117
[0007] 式（III)中：
[0008] R1，!?2各自独立为氢、C1~C10烷基或C6~C10芳基，或者R\R2和两者之间的N组合 形成含N或含N、0的C4~C8杂环;优选R1，R2各自独立为甲基或苯基，或者R1、R 2和两者之间的 N组合形成哌啶环或吗啉环；
[0009] R3为氢、C1~C10烷基、C4~C8杂芳基、C6~C12芳烷基、C6~C10芳基或被一个或多 个取代基取代的C6~C10芳基(所述的取代基为C1~C10烷基、C1~C10烷氧基或卤素）；优选 R3为氢、甲基、苯基、噻吩基、对甲氧基苯基、间氯苯基、苄基或苯乙基；
[0010] R4为C6~C10芳基或被一个或多个取代基取代的C6~C10芳基(所述的取代基为C1 ~C10烷基、C1~C10烷氧基、卤素、三氟甲基、苯基、氰基、硝基或乙酰氨基）；优选R4为对甲 基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对三氟甲基苯基、对苯基苯基、对氰 基苯基、对硝基苯基、对氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、对溴苯基、对乙酰氨基苯基、对硝基间 三氟甲基苯基或3，4，5-三氟苯基。
[0011] 本发明还提供了一种式（III)所示2,4_二胺-1，3,5-三嗪类化合物的制备方法，所 述的制备方法为：
[0012]在反应容器中，加入式（I)所示化合物、式（II)所示化合物、金属铜催化剂、配体、 碱性物质和溶剂，在80~140 °C下搅拌反应6~14h，之后反应液经后处理，得到式（III)所示 产物;所述式(I)所示化合物与式(II)所示化合物、金属铜催化剂、配体、碱性物质的投料物 质的量之比为1:0.5~3.0:0.1~0.5:0.3~1.2:2.0~4.0;
[0013]
[0014]式（I)中，R\R2、R3各自如上述所定义；
[0015] 式(II)中，R4如上述所定义;X为卤素，优选为碘或溴。
[0016] 所述制备方法中，所述的溶剂可以为醚类、芳烃类、亚砜类或氰类，具体可选自1， 4_二氧六环、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜或乙腈，优选1，4_二氧六环或乙腈;推荐所述溶剂的 体积用量以式(I)所示化合物的质量计为1 〇~50mL/g。
[0017] 所述的金属铜催化剂可以为铜的卤化物、铜盐或铜的氧化物，具体可选自碘化亚 铜、溴化亚铜、醋酸铜、硫酸铜或氧化亚铜。
[0018] 所述的配体可以为芳香氮杂环或有机胺类，具体可选自2,2'-联吡啶、乙二胺、N， Ν'-二甲基乙二胺或L-脯氨酸。
[0019] 所述的碱性物质可以为有机碱或无机碱，具体可选自三乙胺、1，8-二氮杂双环 [5.4.0 ]十一碳-7-烯、碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸铯或磷酸钾。
[0020] 通常所述的后处理方法为：反应结束后，加氨水（至反应液中的固体物质完全溶 解），再加饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油 醚/乙酸乙酯体积比5:1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到 目标化合物(III)。
[0021] 本发明所使用的原料式（I)所示化合物由式（IV)所示的酯类化合物和式(V)所示 的双胍类化合物在甲醇钠作用下，于室温反应制得;式(IV)所示的酯类化合物与式(V)所示 的双胍类化合物、甲醇钠的投料物质的量之比为1 :0.4: 1 ;具体合成方法参见文献 (Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，19(2009)，5644-5647)，反应式如下：
[0022]
αν) (V) CD
[0023] 式（IV)或式(V)中，R\R2、R3各自如上述所定义。
[0024] 本发明所述的2,4_二胺-1，3,5-三嗪类化合物对大肠杆菌有一定的抑制作用，在 抗菌药物及抗菌剂的制备中具有应用前景。
[0025]本发明的有益效果在于：
[0026]本发明开发了结构新颖的2,4_二胺-1，3,5-三嗪类化合物及其制备方法，该工艺 反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景;本发明所提供的2,4_二胺-1， 3,5_三嗪类化合物显示出一定的抗菌活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实 用价值。 (四）【具体实施方式】
[0027]下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于 此。
[0028]实施例1 2-氨基-1，3,5-三嗪类化合物（I)的制备
[0029]以2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪为例，其制备方法为：
[0030] 将苯甲酸甲酯（反应物IV，0 · 1362g，lmmol)、二甲双胍盐酸盐(反应物V，0 · 0662g， 0.4mmol)、甲醇钠 (0.0540g，lmmol)在甲醇（10mL)中混合，在室温(25°C)条件下反应，TLC跟 踪监测，反应12h，之后反应液蒸除溶剂，加水10mL，过滤，滤饼用甲醇重结晶得到白色晶体， 干燥后制得2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪0.0563g，产率65.4%。
[0031] 实施例2~9 2-氨基-1，3,5-三嗪类化合物（I)的制备
[0032] 以下实施例2~9按照实施例1所述方法进行制备，其中不同的反应底物及其投料 量、不同的反应产物及其产率列于表1。
[0033] 表1实施例2~9中的反应底物及其投料量，反应产物及其产率
[0034]
[0035]实施例10:化合物（III-1)的制备
[0036] 在反应容器中加入2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3,5_三嗪（0. 10 76g， 0.50mmol)，对甲氧基鹏苯（0 · 1170g，0 · 50mmol)，鹏化亚铜（0 · 0285g，0 · 15mmol)，碳酸钟 (0.138(^，1.00111111〇1)小少'-二甲基乙二胺（01^0六，0.03968,0.45111111〇1)和溶剂乙腈（311^)， 回流反应10小时。反应结束后冷却，加氨水4mL，搅拌5分钟，再加饱和NaCl水溶液(20mL)，用 乙酸乙酯萃取(20mLX3)，合并有机层，浓缩，柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 5:1，v: v)，收集Rf值0.4~0.45的洗脱液(TLC监测，展开剂同洗脱剂），减压蒸馏除去溶剂，干燥得 目标化合物（II1-1 )〇 · 1222g，收率76·0%。4 NMR(500MHz，CDC13): δ8·44-8·42(m，2H)，7 · 58 (d,J = 9.0Hz,2H) ,7.53-7.46(m,3H) ,7.17(br,lH),6.91(d,J = 9.0Hz,2H) ,3.83(s,3H), 3.34(s,3H),3.23(s,3H).
[0037]
[0038] 实施例11:
[0039] 将DMEDA用量改为(0.01328,0.15臟〇1)，其他操作同实施例10，得量0.09(^，收率 56·4%〇
[0040] 实施例12:
[0041 ] 将DMEDA用量改为(0.0528g，0.60mmol)，其他操作同实施例10，得量0.1177g，收率 为 73.2%。
[0042] 实施例13:
[0043] 将碳酸钾改为叔丁醇钾(0.11248，1.00!11111〇1)，其他操作同实施10，得量0.0563 8， 收率为35.0%。
[0044] 实施例14:
[0045] 将碳酸钾改为三乙胺(0.10118，1.00111111〇1)，其他操作同实施例10，得量0.0339 8， 收率为21.1%。
[0046] 实施例15:
[0047] 将碳酸钾改为 1,8-二氮杂双环[5.4.0]^碳_7_烯(DBU，0.1529g，1 .OOmmol)，其 他操作同实施例10，得量0. 〇682g，收率为42.4 %。
[0048] 实施例16:
[0049] 将碳酸钾改为磷酸钾(0.2122g，1. OOmmol)，其他操作同实施例10，得量0.8833g， 收率为72.6%。
[0050] 实施例17:
[0051 ] 将碳酸钾改为氢氧化钾（0.0561g，l .OOmmol)，其他操作同实施例10,得量 0.0205g，收率为 12.7%。
[0052] 实施例18:
[0053] 将碳酸钾改为碳酸铯(0.3258g，1. OOmmol)，其他操作同实施例10，得量0.0587g， 收率为36.5%。
[0054] 实施例19:
[0055] 将DMEDA改为L-脯氨酸（0.05178,0.45111111〇1)，其他操作同实施例10，收率低于 5.0%〇
[0056] 实施例20:
[0057] 将DMEDA改为2，2 ' -联吡啶（0.0707g，0.45mmol)，其他操作同实施例10，收率低于 5·0%〇
[0058] 实施例21:
[0059] 将DMEDA改为乙二胺(0.02668,0.45!11111〇1)，其他操作同实施例10，得量0.04158，收 率 25.8%。
[0060] 实施例22:
[0061 ] 将碘化亚铜改为溴化亚铜（0.0214g，0.15mmol)，其他操作同实施例10，得量 0.0731g，收率 45.5%。
[0062] 实施例23:
[0063] 将碘化亚铜改为氧化亚铜（0.0218g，0.15mmol)，其他操作同实施例10，得量 0.0825g，收率 51.3%。
[0064] 实施例24:
[0065] 将碘化亚铜改为醋酸铜（0.0297g，0. 15mmol)，其他操作同实施例10,得量 0.0841g，收率 52.3%。
[0066] 实施例25:
[0067] 将碘化亚铜改为硫酸铜（0.0379g，0. 15mmol)，其他操作同实施例10,得量 0.0836g，收率 52.0%。
[0068] 实施例26:
[0069] 将DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，反应时间改为14小时，其他操作同实施例 10，得量〇 · 〇933g，收率58 · 1 %。
[0070] 实施例27:
[0071] 将DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，反应时间改为6小时，其他操作同实施例 10，得量0 · 0725g，收率45 · 1 %。
[0072] 实施例28:
[0073] 将溶剂改为二甲基亚砜(3mL)，DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，反应时间改为 14小时，反应温度为140°C，其他操作同实施例10，得量0.0594g，收率36.9%。
[0074] 实施例29:
[0075] 将溶剂改为二甲苯(3mL)，DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，反应时间改为14小 时，反应温度为140°C，其他操作同实施例10，得量0.0302g，收率18.8%。
[0076] 实施例30:
[0077] 将溶剂改为甲苯（3mL)，DMEDA用量改为0.01328(0.15111111〇1)，反应时间改为14小 时，其他操作同实施例10，得量〇. 〇932g，收率58.0 %。
[0078] 实施例31:
[0079] 将溶剂改为1，4_二氧六环(3mL)，DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，反应时间改 为14小时，反应温度为120°(：，其他操作同实施例10，得量0.09618，收率59.8%。
[0080] 实施例32:
[0081 ] 将溶剂改为1，4_二氧六环(3mL)，DMEDA用量改为0.0132g(0.15mmol)，碳酸钾用量 改为0.2740g(2. OOmmo 1)，反应时间改为14小时，其他操作同实施例10，得量0.096lg，收率 44.8%〇
[0082] 实施例33:
[0083] 将溶剂改为1,4-二氧六环（3mL)，碘化亚铜用量改为0.0095g(0.05mmol)，DMEDA的 量改为0.00448(0.05111111〇1)，反应时间改为14小时，反应温度为120°(：，其他操作同实施例 10,得痕迹量产物。
[0084] 实施例34:
[0085] 将溶剂改为1，4_二氧六环(3mL)，碘化亚铜用量改为0.0475g(0.25mmol)，DMEDA的 量改为0.02298(0.25111111〇1)，反应时间改为14小时，反应温度为120°(：，其他操作同实施例 1 〇，得量〇 · 〇976g，收率60 · 7 %。
[0086]实施例35:化合物（III-2)的制备
[0087] 操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成4-甲基碘苯(0.1090g，0.50mmol)，制得 目标化合物（ΠΙ-2)，0· 1076g，收率为70.5% ,Η NMR(500MHz，CDC13) :δ8·45-8·43(πι，2Η)， 7.58(d,J = 8.4Hz,2H) ,7.54-7.46(m,3H),7.17(d,J = 8.4Hz,2H) ,7.14(br,lH) ,3.35(s, 3H),3.25(s,3H),2.36(s,3H).
[0088]
(Hi-2)
[0089] 实施例36:化合物（III -3)的制备
[0090] 操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成对碘苯乙醚(0.1246g，0.50mmol)，制得 目标化合物（111-3)，0.11828，收率为70.5%。1!1匪1?(5001抱，0)(：13):38.43-8.42(111，2!〇， 7.57(d ,J = 8.9Hz,2H),7.51-7.45(m,3H),7.04(br,lH) ,6.91 (d ,J = 8.9Hz , 2H) ,4.05(q ,J = 7.0Hz,2H),3.34(s,3H),3.23(s,3H),1.43(t ,J = 7.0Hz,3H).
[0091] .z1、
（III-山
[0092] 实施例37:化合物（III -4)的制备
[0093] 操作同实施例10,只是将对碘苯甲醚换成对三氟甲基碘苯(0.1360g，0.50mmol)， 制得目标化合物（Π 1-4)，0 · 1120g，收率为62 · 4%。4 NMR(500MHz，CDC13): δ8 · 44-8 · 43(m， 2H)，7.80(d，J = 8.6Hz，2H)，7.59(d，J = 8 ·6Ηζ，2Η) ,7.55-7.52(m，lH) ,7.52-7.47(m，3H), 3.37(s,3H),3.27(s,3H).
[0094]
[0095] 实施例38:化合物（III -5)的制备
[0096] 操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成对氯碘苯(0.1197g，0.50mmo 1)，制得目 标化合物（ΠΙ-5)，0.1156g，收率为71.1% ,Η NMR(500MHz，CDC13) :δ8·43-8·42(ι?，2H)， 7.62(d J = 8.8Hz,2H),7.54-7.47(m,3H),7.30-7.27(m,3H),3.35(s,3H),3.24(s,3H).
[0097]
[0098] 实施例39:化合物（III-6)的制备
[0099] 操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成对氟碘苯(0.1664g，0.75mmol)，制得目 标化合物（IΠ -6)，0.0956g，收率为61.9%。
[0100] 4 NMR(500MHz，CDCl3):S8.43-8.41(m，2H)，7.63-7.62(m，lH)，7.58-7.56(m，lH)， 7·55-7·41(m，5H)，7·29(br，1H)，3·35(s，3H)，3·23(s，3H)·
[0101]
[0102]实施例40:化合物（III -7)的制备
[0103] 操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成4-碘联苯(0.1405g，0.50mmo 1)，制得目 标化合物（ΠΙ-7)，0.1438g，收率为78.3% ,Η NMR(500MHz，CDC13) :δ8·48-8·47(ι?，2H)， 7.79-7.78(m，2H),7.64-7.61(m，4H),7.54-7.44(m，5H),7.36-7.33(m，lH)，7.32(br，lH)， 3.37(s,3H),3.29(s,3H).
[0104]
[0105] 实施例41:化合物（III-8)的制备
[0106] 操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成4-碘苯甲腈(0.1149g，0.50mmo 1)，制得 目标化合物（III-8)，0.1346g，收率为85.1% ,Η NMR(500MHz，CDC13) :δ8·42-8·41(ι?，2H)， 7.82(br,lH) ,7.74(d,J = 8.7Hz,2H) ,7.56(d,J = 8.7Hz,2H),7.53-7.46(m,3H) ,3.36(s, 3H),3.23(s,3H).
[0107]
[0108] 实施例42:化合物（III-9)的制备
[0109] 操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成对硝基碘苯(0.1248g，0.50mmo 1)，制得 目标化合物（ΠΙ-9)，0· 1509g，收率为89·8%</Η Mffi(500MHz，DMS0-d6) jl〇.31(s，lH)， 8.39-8.37(m,2H) ,8.20(d ,J = 9.2Hz , 2H), 8.08(d ,J = 9.2Hz , 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 3.26 (s，3H)，3.19(s，3H)
[0110]
[0111] 实施例43:化合物（III-10)的制备
[0112] 操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成间氯碘苯(0.1193g，0.50mmo 1)，制得目 标化合物（III-10)，0.1028g，收率为63.2% ,Η NMR(500MHz，CDC13) :δ8.44-8.43(m，2H)， 8.01(t,J=2.0Hz,1Η),7.54-7.47(m,3H),7.37-7.36(m,lH),7.29(br,lH),7.24(t,J= 8.0Hz,lH),7.03(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,lH),3.36(s,3H),3.26(s,3H).
[0113]
[0114] 实施例44:化合物（III-ll)的制备
[0115] 操作同实施例10,只是将对碘苯甲醚换成邻甲氧基碘苯(0.1167g，0.50mmol)，制 得目标化合物（ΠΙ-11)，0·0989g，收率为61.5% ,Η MMR(500MHz，CDC13):S8.65((1, J = 7.2Hz,lH),8.52-8.40(m,2H),7.72(br,lH),7.54-7.42(m,3H),7.09-6.97(m,2H),6.93- 6.91(m,1H),3.94(s,3H),3.35(s,3H),3.28(s,3H).
[0116]
[0117] 实施例45:化合物（I11-12)的制备
[0118] 操作同实施例10,只是将对碘苯甲醚换成3-三氟甲基-4-硝基碘苯（0.1582g， 0 · 50mmol)，制得目标化合物（II1-12)，0 ·0769g，收率为38 · 0%。4 NMR(500MHz，DMS〇-d6): δ 10.45(s,lH) ,8.78(s,lH) ,8.33-8.31(m,2H) ,8.13(d,J = 8.6Hz,lH),8.05(d,J = 8.6Hz, 1H),7.57-7.47(m,3H),3.20(s,3H),3.10(s,3H).
[0119]
[0120] 实施例46:化合物（I11-13)的制备
[0121] 操作同实施例10,只是将对碘苯甲醚换成N-(4-碘苯基）乙酰胺（0. 1309g， 0 · 50mmol)，制得目标化合物（II1-13)，0 · 1464g，收率为84· 1 %。4 NMR(500MHz，DMS〇-d6): δ 9.87(s，lH)，9.57(br，lH),8.38-8.36(m，2H),7.74-7.72(m，2H),7.57-7.50(m，5H),3.26 (s，3H)，3.18(s，3H)，2.04(s，3H).
[0122]
[0123] 实施例47:化合物（III-14)的制备
[0124] 操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪换成2-氨基-4- 苯基-6-(哌啶-1-基）-1，3,5_三嗪（0.1277g，0.50mmol)，对碘苯甲醚换成对硝基碘苯 (0.12468,0.50111111〇1)，制得目标化合物（111-14)，0.139(^，收率为73.9%。 1!1匪1?(5001抱， DMSO-de) ：51〇.34(s,1H) ,8.39-8.37(m,2H) ,8.25(d,J = 9.2Hz,2H) ,8.07(d,J = 9.2Hz, 2H)，7·61-7·52(m，3H)，3·97-3·93(m，2H)，3·86-3·83(m，2H)，1·68-1·60(m，6H)·
[0125]
[0126] 实施例48:化合物（I11-15)的制备
[0127] 操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪换成2-氨基-4- 吗啉基-6-苯基-1，3,5-三嗪(0.12888,0.50111111〇1)，对碘苯甲醚换成对硝基碘苯(0.1249 8， 0.50謹〇1)，制得目标化合物（111-15)，0.18048，收率为95.4%。1!1匪1?(5001抱，0150-(16):3 10·41 (s，1H)，8·40-8.38(m，2H)，8.23(d，J = 9.2Hz，2H)，8.05(d，J = 9.2Hz，2H) ,7.61-7.57 (m，1H)，7·58-7·52(m，2H)，3·96-3·82(m，4H)，3·76-3·68(m，4H)·
[0128]
[0129] 实施例49:化合物（III-16)的制备
[0130] 操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪换成2-氨基-4- 苯基-6-苯胺基-1，3,5-三嗪(0.13168,0.50111111〇1)，制得目标化合物（111-16)，0.11968，收 率为64.8% </H NMR(500MHz，CDCl3):S8.44-8.43(m，2H)，7.65(d，J = 6.4Hz，2H) ,7.58-7.49 (m，5H)，7.46(br，2H) ,7.35(t，J = 7.3Hz，2H) ,7.11(t，J = 7.4Hz，1H)，6.92(d，J = 8.4Hz， 2H),3.84(s,3H).
[0131]
[0132] 实施例50:化合物（III-17)的制备
[0133] 操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成3，4，5-三氟溴苯(0.1057g，0.50mmol)， 制得目标化合物（Π 1-17)，0 · 1218g，收率为70 · 6 %。4 NMR( 500MHz，CDC13): δ8 · 41-8 · 39(m， 2H)，7·55-7·47(m，3H)，7·39-7·36(m，3H)，3·37(s，3H)，3·25(s，3H)·
[0134]
[0135] 实施例51:化合物(III-18)的制备
[0136] 操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪换成2-氨基-4- 二甲胺基-6-(3-氯苯基）-1，3，5-三嗪（0.1249g，0.50mmo 1)，制得目标化合物（III-18)， 0.1193g，收率为67.1% </H NMR(500MHz，CDCl3):S8.40(s，lH)，8.30(d，J = 7.5Hz，lH) ,7.57 (d,J = 8.6Hz,2H) ,7.47(d,J = 7.7Hz,lH) ,7.40-7.37(m,lH) ,7.06(br,lH) ,6.92(d,J = 8.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.33(s,3H),3.22(s,3H).
[0137]
[0138] 实施例52:化合物（III-19)的制备
[0139] 操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪换成2-氨基-4- 二甲胺基-1，3，5-三嗪（0.0698g，0.50mmo 1)，制得目标化合物（III-19)，0.0688g，收率为 56.1% ,Η NMR(500MHz，CDCl3):S8.40(br，lH)，8.25(s，lH)，7.51-7.49(m，2H),6.99-6.70 (m，2H)，3.80(s，3H)，3.19(s，3H)，3.16(s，3H)。
[0140]
[0141] 实施例53:化合物(III-20)的制备
[0142] 操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪换成2-氨基-4- 甲基-6-二甲胺基-1，3，5-三嗪(0 · 0769g，0 · 50mmo 1)，制得目标化合物（I11-20)，0 · 0787g， 收率为60.7% ,Η NMR(500MHz，CDC13):S7.50((1, J = 9.0Hz，2H)，7.25(br，lH)，6.87((1, J = 9·OHz，2H)，3·81(s，3H)，3·20(s，3H)，3·16(s，3H)，2·32(s，3H)·
[0143]
[0144] 实施例54:化合物(111-21)的制备
[0145] 操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪换成2-氨基-4- 二甲胺基-6-苯乙基-1，3,5_三嗪（0· 1213g，0.50mmol)，制得目标化合物（III-21)， 0· 1132g，收率为 65.7% ,Η M1R(500MHz，CDC13) :δ7.75((1, J = 9. OHz, 2H)，7.59((1, J = 9.0Hz,2H),7.35(br,lH),7.32-7.09(m,5H),3.25(s,3H),3.20(s,3H),3.13-3.10(m,2H), 2.94-2.90(m,2H).
[0146] ·>.
I 1 1 I -Z/ I /
[0147] 实施例55:化合物（III-22)的制备
[0148] 操作同实施例10，只是将2-氨基-4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪换成2-氨基-4- 吗啉基-6-(噻吩-2-基）-1，3,5_三嗪（0.1316g，0.50mmol)，将对碘苯甲醚换成对氟碘苯 (0 · lllOg，0· 50mmo 1)，制得目标化合物（II1-22)，0· 1457g，收率为81 · 5%。4 NMR(500MHz， CDCl3)：58.00(dd,J = 3.7,1.2Hz,lH),7.52(br,lH) ,7.50-7.49(m,2H) ,7.14(dd,J = 5.0, 1.2Hz,lH),7.00(br,lH),6.92-6.89(m,2H),4.05-3.85(m,4H),3.83(s,3H),3.81-3.74(m, 4H).
[0149]
[0150] 实施例56:
[0151] 操作同实施例10,只是将对碘苯甲醚换成对溴苯甲醚(0.0930g，0.50mmol)jiM# 目标化合物（IΠ -1)，0· 1223g，收率为76· 1 %。
[0152]
[0153] 实施例57:
[0154] 操作同实施例10，只是将对碘苯甲醚换成对溴甲苯(0.0850g，0.5mmo 1)，制得目标 化合物（In-2)，0· 1033g，收率为67·7%。
[0155]
[0156] 实施例58:对大肠杆菌(E.coli，Ec)的体外抑菌活性测试
[0157] 采用扩散法(打孔法)研究了目标化合物在浓度为10mg/mL时对大肠杆菌(E.coli， Ec)的体外抑菌作用。
[0158] 方法:用灭过菌的打孔器在涂布菌液的平皿上十字对称打6个孔，用无菌微量注射 器分别加入l〇〇yL质量浓度为10mg/mL的样品二甲基亚砜溶液，并以氨苄青霉素为对照品。 将培养皿置于恒温(28 °C)培养箱中培养24h，取出观察有无抑菌作用，结果见表2。
[0159] 表2化合物浓度为10mg/mL体外抗菌活性
[0160]
【主权项】
1. 一种式(III)所示的2，4-二胺-1，3，5-Ξ嗦类化合物：式(III)中： Ri，R2各自独立为氨、C1~CIO烷基或C6~CIO芳基，或者Ri、R2和两者之间的Ν组合形成含 N或含N、0的C4~C8杂环； R3为氨、C1~CIO烷基、C4~C8杂芳基、C6~C12芳烷基、C6~CIO芳基或被一个或多个取 代基取代的C6~CIO芳基，所述的取代基为C1~CIO烷基、C1~CIO烷氧基或面素； R4为C6~CIO芳基或被一个或多个取代基取代的C6~CIO芳基，所述的取代基为C1~CIO 烷基、Cl~Cl 0烷氧基、面素 、二氣甲基、苯基、氛基、硝基或乙酷氨基。2. 如权利要求1所述的2,4-二胺-1，3,5-Ξ嗦类化合物，其特征在于，所述的Ri，R2各自 独立为甲基或苯基，或者Ri、R2和两者之间的N组合形成赃晚环或吗嘟环。3. 如权利要求1所述的2，4-二胺-1，3，5-;嗦类化合物，其特征在于，所述的R3为氨、甲 基、苯基、嚷吩基、对甲氧基苯基、间氯苯基、苄基或苯乙基。4. 如权利要求1所述的2，4-二胺-1，3，5-立嗦类化合物，其特征在于，所述的R4为对甲基 苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对乙氧基苯基、对Ξ氣甲基苯基、对苯基苯基、对氯基 苯基、对硝基苯基、对氣苯基、对氯苯基、间氯苯基、对漠苯基、对乙酷氨基苯基、对硝基间Ξ 氣甲基苯基或3，4，5-Ξ氣苯基。5. -种如权利要求1所述的式（III)所示2,4-二胺-1，3,5-Ξ嗦类化合物的制备方法， 所述的制备方法为： 在反应容器中，加入式（I)所示化合物、式（II)所示化合物、金属铜催化剂、配体、碱性 物质和溶剂，在80~140°C下揽拌反应6~1地，之后反应液经后处理，得到式（III)所示产 物； 所述式（I)所示化合物与式（II)所示化合物、金属铜催化剂、配体、碱性物质的投料物 质的量之比为1:0.5~3.0:0.1~0.5:0.3~1.2:2.0~4.0; 所述的配体为2,2'-联化晚、乙二胺、N，N'-二甲基乙二胺或心脯氨酸；式(I)中，Ri，R2各自独立为氨、C1~CIO烷基或C6~CIO芳基，或者Ri、R哺两者之间的N组 合形成含N或含N、0的C4~C8杂环； R3为氨、C1~CIO烷基、C4~C8杂芳基、C6~C12芳烷基、C6~CIO芳基或被一个或多个取 代基取代的C6~CIO芳基，所述的取代基为C1~CIO烷基、C1~CIO烷氧基或面素； 式(II)中，R4为C6~CIO芳基或被一个或多个取代基取代的C6~CIO芳基，所述的取代基 为C1~CIO烷基、C1~CIO烷氧基、面素、二氣甲基、苯基、氛基、硝基或乙酷氨基； X为面素。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、二甲 苯、二甲基亚讽或乙腊，所述溶剂的体积用量W式（I)所示化合物的质量计为10~50mL/g。7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的金属铜催化剂为舰化亚铜、漠化 亚铜、醋酸铜、硫酸铜或氧化亚铜。8. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性物质为Ξ乙胺、1,8-二氮杂 双环[5.4.0]十一碳-7-締、碳酸钟、氨氧化钟、叔下醇钟、碳酸飽或憐酸钟。9. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理方法为:反应结束后，加氨 水，再加饱和化C1水溶液，用乙酸乙醋萃取，合并有机层，浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油 酸/乙酸乙醋体积比5:1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到 目标化合物(III)。10. 如权利要求1所述的2，4-二胺-1，3，5-Ξ嗦类化合物在抗菌药物及抗菌剂的制备中 的应用。
【文档编号】C07D251/18GK105837525SQ201610176235
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年3月25日
【发明人】崔冬梅, 李进京, 吴空, 张辰
【申请人】浙江工业大学