一种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法，所述来那度胺与烟酰胺共晶是以来那度胺作为药物活性成分，以烟酰胺为共晶形成物，采用浆式结晶法，将来那度胺和烟酰胺按照一定的比例混合于有机溶剂中搅拌反应而得。本发明采用浆式结晶法制备出来那度胺与烟酰胺共晶，相较于以往的研磨法而言，制备出的来那度胺与烟酰胺共晶具有更好的稳定性、更大的溶解度及溶出速率，更有望提高来那度胺药物的生物利用度和药效，满足其药用要求。
【专利说明】
_种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法，属于有机药物共晶技术领 域。
【背景技术】
[0002] 医药行业在国民经济中占据重要地位，据报道，每年都有很多药物通过临床试验 并且上市。来那度胺（lenalidomide)是用于治疗致死性血液疾病以及癌症的第二代新型免 疫调节剂，商品名Revlimid，化学名为3(_4_氛基_1，3_二氛-1-氧代-2H-异Π 引噪-2-基）哌 啶-2，6-二酮，其pKa为2.77，化学结构式如下所示：
[0003]
[0004]但是，来那度胺的药用晶型在水中溶解度仅为0.23mg/mL(25 ±0.5°C)，溶解性差， 生物利用度较低，影响其药效的发挥，大大限制了其临床应用，因此，需要采取一定的措施 来提高来那度胺的溶解性和生物利用度。
[0005] 研究表明，药物共晶能够利用氢键或者其他非共价键作用通过分子间的识别作用 生成超分子化合物，从而有效改善药物本身的结晶性能、理化性质及药效，是一种在应用价 值方面非常有潜力的固体形态，常被用于活性药物分子理化性质的修饰，可作为活性药物 分子的新品种和新剂型。目前，药物共晶已成为改善药物溶解性、生物利用度等性质的有效 手段。对于特定的药物，可能生成数以百计的药物共晶，因此，寻找合适的药物共晶及其制 备方法就显得尤为关键。
[0006] 烟酰胺（即维生素 B3，NCT，其pKa为4.24)是许多脱氢酶的辅酶，溶解性较好，易被 胃肠道吸收，吸收后可分布至全身组织，用于补充营养、治疗冠心病、病毒性心肌炎、舌炎、 皮炎等，其化学结构式如下所示：
[0007] ;因此有学者以来那度胺为药物活性成分，以烟酰胺为共晶 b 形成物制备来那度胺与烟酰胺共晶，以提高来那度胺的溶解性、生物利用度(来那度胺-烟 酰胺共晶的制备与表征，庞丽丽、陈美玲、陆杰，应用化工，第44卷第2期）。
[0008] 但是目前都是采用研磨法制备来那度胺-烟酰胺共晶，制备出的来那度胺-烟酰胺 共晶虽然可以在一定程度上提高来那度胺的溶解性、生物利用度，但是提升效果不够高，无 法很好的满足来那度胺的药用要求。
[0009] 因此，需要开发出一种新的来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法，制备出高溶解性、 生物利用度的来那度胺与烟酰胺共晶，以进一步提高来那度胺的溶解性、生物利用度，满足 其药用要求。
【发明内容】
[0010] 针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种来那度胺与烟酰胺共晶 的制备方法，以进一步提高来那度胺的溶解性、生物利用度，满足其药用要求。
[0011] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0012] -种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法，是以来那度胺作为药物活性成分，以烟 酰胺为共晶形成物，采用浆式结晶法，将来那度胺和烟酰胺按照一定的比例混合于有机溶 剂中搅拌反应而得。
[0013] 作为优选方案，所述来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法，包括如下步骤：
[0014] a)按照一定的比例分别称取来那度胺和烟酰胺，加入适量有机溶剂，搅拌使形成 悬浮液；
[0015] b)在15~35°C下保温搅拌反应；
[0016] c)过滤，将所得固体干燥(20~30°C干燥)即得所述来那度胺与烟酰胺共晶。
[0017] 作为进一步优选方案，来那度胺和烟酰胺的摩尔比为1:1。
[0018] 作为进一步优选方案，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的任意一 种，更进一步优选甲醇。
[0019] 作为进一步优选方案，悬浮液中，来那度胺的浓度为〇. 〇〇5~1. Og/mL，更进一步优 选为 0.01 ~0.05g/mL。
[0020] 作为进一步优选方案，在15~35°C下混合搅拌反应2~3h。
[0021] 采用上述技术方案，制得的来那度胺与烟酰胺共晶，由一个来那度胺分子与一个 烟酰胺分子组成共晶基本结构单元，来那度胺上的C = 0、N-H和烟酰胺中的0-H、C = 0形成分 子间氢键，即C = 0· · ·Η-0和N-H· · ·0 = (：;其晶体学参数为:三斜晶系，P-1空间群，晶 胞参数为：a=8::.6012(7)A，b=8.9163(7)A，c=13:.3987(8)A, α=86,329(6)Α，β=79,'763(6)Α， γ=66,109(7)Α，晶胞体积 V=()2 5 ·34( Π )Α3, Ζ = 2，分子式:Cl 9Η19Ν504。
[0022] 进一步说，所述来那度胺与烟酰胺共晶，在X-射线粉末衍射下，在衍射角度2Θ为 12.2° ±0.1°，22.1° ±0.1°处有特征峰。
[0023]与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
[0024] 本发明采用浆式结晶法制备出来那度胺与烟酰胺共晶，相较于以往的研磨法而 言，制备出的来那度胺与烟酰胺共晶具有更好的稳定性、更大的溶解度及溶出速率，更有望 提高来那度胺药物的生物利用度和药效，满足其药用要求。
【附图说明】
[0025] 图1是本发明实施例中所获得的来那度胺与烟酰胺共晶结构示意图；
[0026]图2是本发明实施例中来那度胺、烟酰胺和共晶的PXRD谱图；
[0027] 图3是本发明实施例中来那度胺、烟酰胺和共晶的DSC谱图；
[0028] 图4是本发明实施例中来那度胺、烟酰胺和共晶的红外光谱图；
[0029] 图5是本发明来那度胺、实施例和对比例所得的来那度胺与烟酰胺共晶的DVS图 谱；
[0030] 图6是本发明来那度胺、实施例和对比例所得的来那度胺与烟酰胺共晶的表观溶 解度-时间曲线谱图；
[0031] 图7是本发明来那度胺、实施例和对比例所得的来那度胺与烟酰胺共晶的累积溶 出浓度-时间曲线谱图。
【具体实施方式】
[0032]下面结合具体实施例及对比例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按 照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0033] 1)本发明所获得的共晶结构示意图的测定条件如下：
[0034] 在Μο-Κα射线（2=0.7i〇73A)条件下，在APEX II CCD型X射线单晶衍射仪中测定。
[0035] 2)本发明所获得的PXRD谱图的测定条件如下：
[0036] 在X射线源为CuKa/40KV/40mA，连续扫描模式，其2Θ扫描范围为3~40°，扫描速度 为2° · mirT1，扫描的步长为0.02°的D8Advance型X射线粉末衍射仪中测定。
[0037] 3)本发明所获得的DSC谱图的测定条件如下：
[0038] 控制氮气保护气的流速为50mL · min-S样品质量为5~10mg，扫描温度为25~300 °C，加热速率为10°C · mirT1，在DSC882e型差示扫描量热仪中测定。
[0039] 4)本发明所获得的红外光谱(FT-IR)图的测定条件如下：
[0040] 将1:100左右的样品和KBr混合置于研钵中研磨，然后放入模具压片，控制扫描的 分辨率为4CHT1，扫描范围为500~4000(^1，扫描次数为20，在FTLA2000型傅里叶变换红外 光谱仪中测定。
[0041 ] 5)本发明所获得的DVS谱图的测定条件如下：
[0042] 干燥载气为氮气，测量温度25°C，湿度变化范围0~95%，样品质量为1~30mg，最 大测量时间5h，在DVS Advantage型动态水分吸附分析仪中测定。
[0043] 实施例1
[0044] 分别称取1112.711^(4.3111111〇1)来那度胺和522.411^(4.3111111〇1)烟酰胺于结晶器中， 加入50mL甲醇，混合搅拌使形成悬浮液;在20°C下保温搅拌反应3h;过滤，过滤得到的固体 于室温环境下干燥(温度为25°C )，即得来那度胺与烟酰胺共晶。
[0045]采用APEX II CCD型X射线单晶衍射仪对制得的共晶进行晶体结构测定，测试结果 显示，得到的晶体为三斜晶系，P -1空间群，晶胞参数：a=8,6012(7)A, b=8.9163(7),4， c=13J987(8)A，α=86.329(6)Α, β=79,763(6)Α, γ=66.〗09(7)Α,品胞体积V=== 925.34(13)A3,Z =2，分子式：(：19!119阳04;
[0046] 结晶学参数具体如表1所示：
[0047] 表 1
[0048]
[0049] 1 根据测得的数据，绘制得到来那度胺与烟酰胺共晶的结构图，如图1所示。
[0051]图1为所得共晶的结构示意图，由图1可见：晶胞是由一个来那度胺分子与一个烟 酰胺分子组成共晶基本结构单元，来那度胺的C = 0、N-H和烟酰胺的0-H、C = 0形成分子间氢 键，即C = 0· · ·Η-0和N-H· · ·0 = (：，这说明来那度胺与烟酰胺之间能形成共晶。
[0052]图2为来那度胺、烟酰胺和所得共晶的PXRD谱图，有图2可见：中间共晶的PXRD图并 不是来那度胺和烟酰胺两种组分的简单叠加，在2Θ角为12.2° ±0.1°，22.1° ±0.1°出现新 的特征峰，这证实了那度胺与烟酰胺之间形成了共晶。
[0053]图3为来那度胺、烟酰胺和所得共晶的DSC谱图，由图3可见：共晶的DSC谱图中，不 存在来那度胺和烟酰胺的熔点，出现了新的熔点123~125°C，这证实了来那度胺与烟酰胺 之间形成了共晶。
[0054]图4为来那度胺、烟酰胺和所得共晶的红外光谱图，由图4可见：来那度胺中 17020^1归属于C = 0的伸缩振动峰，向低频方向移动至1676CHT1;烟酰胺中1682CHT1归属于C =〇的伸缩振动峰，向高频方向移动至1704CHT1;来那度胺中的N-H键的伸缩振动峰也向低波 数移动，氢键的缔合作用也使得N-H、〇-H的伸缩振动峰变宽;这说明来那度胺与烟酰胺之间 存在C = 0· · ·Η-0和N-H· · ·0 = (：的氢键作用，证实了来那度胺与烟酰胺之间形成共 晶。
[0055] 综上分析可见:该实施例所得固体产品即为本发明的来那度胺与烟酰胺共晶。
[0056] 实施例2
[0057] 分别称取2014. lmg(7.8mmol)来那度胺和948.711^(7.81]11]1〇1)烟酰胺于结晶器中， 加入50mL甲醇，混合搅拌使形成悬浮液;在30°C下保温搅拌反应2.5h;过滤，过滤得到的固 体于室温环境下干燥(温度为25°C )，即得来那度胺与烟酰胺共晶。
[0058]经测定分析，所得固体产品具有图1所示的结构示意图特征、图2所示的PXRD谱图、 图3所示的DSC谱图特征及图4所示的红外光谱图特征，说明本实施例所得固体产品也为本 发明的来那度胺与烟酰胺共晶。
[0059] 对比例1
[0000] 分别称取302.8mg(l .2mmol)来那度胺和143.0mg(l .2mmol)烟酰胺于球磨罐中，加 入研磨球，采用国产QM-3SP2行星式球磨机在25Hz的频率下研磨50min，得到的固体产品即 为对比来那度胺与烟酰胺共晶。
[0061] 经测定分析，所得固体产品具有图1所示的结构示意图特征、图2所示的PXRD谱图、 图3所示的DSC谱图特征及图4所示的红外光谱图特征，说明本实施例所得固体产品也为来 那度胺与烟酰胺共晶。
[0062] 对比例2
[0063] 分别称取506.711^(21]11]1〇1)来那度胺和239.211^(21]11]1〇1)烟酰胺于球磨罐中，加入研 磨球，采用国产QM-3SP2行星式球磨机在30Hz的频率下研磨30min，得到的固体产品即为对 比来那度胺与烟酰胺共晶。
[0064]经测定分析，所得固体产品具有图1所示的结构示意图特征、图2所示的PXRD谱图、 图3所示的DSC谱图特征及图4所示的红外光谱图特征，说明本实施例所得固体产品也为来 那度胺与烟酰胺共晶。
[0065] 引湿性实验
[0066] 分别取适量的来那度胺、实施例1和对比例1制得的来那度胺与烟酰胺共晶，在同 一条件下测其引湿性，具体测定条件为:干燥载气为氮气，测量温度25°C，湿度变化范围0~ 95 %，样品质量为1~30mg，最大测量时间5h，在DVS Advantage型动态水分吸附分析仪中测 定。
[0067] 图5为来那度胺、实施例1和对比例1所得的来那度胺与烟酰胺共晶的DVS图谱(?， 来那度胺；，对比例1制备的共晶；▲，实施例1制备的共晶），由图5可见:在相同条件下，来 那度胺的引湿性〉对比例1制备的共晶的引湿性〉实施例1制备的共晶的引湿性，这是因为 合成药物共晶之后，药物分子和共晶形成物形成了氢键，由于药物结构中能够形成氢键的 基团全部被占用，从而很难再与水相互作用即降低了药物的引湿性;这同时也说明，实施例 1制备的共晶的稳定性要大于对比例1制备的共晶稳定性和来那度胺的稳定性。
[0068] 溶解性实验 [0069] 一)表观溶解性测试：
[0070]将实施例1和对比例1制得的来那度胺与烟酰胺共晶分别过筛得到粒径70~100μπι 的粉末；向60mL 0.1Μ ρΗ=4.5的醋酸盐缓冲液加入过量的来那度胺及实施例1和对比例1 制得的来那度胺与烟酰胺共晶粉末，在(25±0.5)°C条件下以300rpm搅拌速率，分别于0.5、 l、2、3、5、8、15、25、40、60、80、100、150、200、300、500、800、1440、2160、2880min 取样；每个样 品快速用〇. 22μπι有机过滤头过滤，稀释一定倍数，等待做液相分析。
[0071] 色谱条件：色谱柱:Agilent Eclipse plus C18色谱柱（4·6mmX 150mmX 3 · 5μηι); 检测波长:303nm;柱温:30°C ;流动相流速：lmL/min;流动相为磷酸盐缓冲溶液(pH = 3.5): 乙腈= 70:30;进样量:20yL。
[0072] 图6为来那度胺、实施例1和对比例1所得的来那度胺与烟酰胺共晶在醋酸盐缓冲 溶液中的表观溶解度曲线图（?，来那度胺；，对比例1制备的共晶；▲，实施例1制备的共 晶），由图6可见:实施例1和对比例1制备的共晶达到最大溶解度后保持高溶解度不降低，而 来那度胺达到最大溶解度后逐渐转变成溶解度差的来那度胺二水合物，同时实施例1和对 比例1制备的共晶的表观溶解度约为来那度胺的表观溶解度的1.5倍，并且实施例1制备的 共晶的表观溶解度要高于对比例1制备的共晶的表观溶解度。
[0073]二)溶出度测定：
[0074] (1)溶出实验:分别取适量的来那度胺、实施例1和对比例1制得的来那度胺与烟酰 胺共晶，在120bar压力下压片，保持30秒，制成表面积为0.07cm2的样品片，以pH = 4.5的醋 酸盐缓冲溶液l〇〇mL为溶出介质，转速75rpm，于(37±0.5)°C下进行溶出实验，在2、4、6、8、 10、20、30、40min时间点精密量取溶出液200yL于液相瓶中，各组实验平行操作至少3次。 [0075] (2)溶出度的测定
[0076] a.色谱条件;同表观溶解性测试实验。
[0077] b.标准溶液的制备：取来那度胺约120mg，置于50mL容量瓶中，加流动相溶解至刻 度，摇匀；用液相专用移液枪精密吸取2mL于50mL容量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为外 标法的标准溶液，取溶出度测定项下的溶出介质作为空白对照溶液。
[0078] c.系统适应性试验:将空白对照溶液、标准溶液与样品溶液进行液相实验，记录色 谱图，表明空白对照溶液在对照品位置无干扰峰。
[0079] d.溶出度测定:取标准溶液与样品溶液，分别进样，记录图谱，按外标法计算来那 度胺、实施例1和对比例1制得的来那度胺与烟酰胺共晶在2、4、6、8、10、20、30、40min的累积 溶出浓度，绘制累积溶出浓度-时间曲线。
[0080] 图7为来那度胺、实施例1和对比例1所得的来那度胺与烟酰胺共晶的累积溶出浓 度-时间曲线谱图，本发明根据实验得出的来那度胺、实施例1和对比例1制得的来那度胺与 烟酰胺共晶在不同时间累积溶出浓度数据，线性拟合得到图7;由图7可见：图中各曲线斜率 代表其溶出速率，即来那度胺、对比例1制备的共晶及实施例1制备的共晶的溶出速率分别 为5.3 lyg/mL/min、7.7 lyg/mL/min、9.13yg/mL/min;根据溶出速率计算得出来那度胺、对比 例1制备的共晶及实施例1制备的共晶的溶出度（IDR)分别为7585.7 lyg/min/cm2、11014.29 yg/min/cm2、13042.86yg/min/cm2;由此可见，共晶的溶出速率及IDR值明显高于原料药，且 实施例1制备的共晶相对于对比例1制备的共晶具有更大的溶出速率和溶出度，因此具有更 好的生物利用度。
[0081] 综上所述:本发明采用浆式结晶法制备出来那度胺与烟酰胺共晶，提高了来那度 胺的稳定性、溶解度即生物利用度，并且相较于以往的研磨法制备的来那度胺与烟酰胺共 晶而言，具有更好地稳定性、更大的溶解度及溶出速率，因此更有望提高来那度胺药物的生 物利用度和药效，满足其药用要求;并且本发明制备方法简单、原料来源广泛、无需特殊设 备和苛刻条件、易于实现规模化，具有一定的实用价值，相对于现有技术而言，取得了显著 性进步和出乎意料的效果。
[0082]最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发 明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和 调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种来那度胺与烟酰胺共晶的制备方法，其特征在于：是以来那度胺作为药物活性 成分，以烟酰胺为共晶形成物，采用浆式结晶法，将来那度胺和烟酰胺按照一定的比例混合 于有机溶剂中搅拌反应而得。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:包括如下步骤： a) 按照一定的比例分别称取来那度胺和烟酰胺，加入适量有机溶剂，搅拌使形成悬浮 液； b) 在15~3 5 °C下保温搅拌反应； c) 过滤，将所得固体干燥即得所述来那度胺与烟酰胺共晶。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于:来那度胺和烟酰胺的摩尔比为1:1。4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于:所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢 呋喃中的任意一种。5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：悬浮液中，来那度胺的浓度为0.005~ 1 · 0g/mL〇6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于:来那度胺的浓度为0.01~0.05g/mL。7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于:在15~35 °C下混合搅拌反应2~3h。
【文档编号】C07D213/82GK105837556SQ201610220805
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月11日
【发明人】翟晶焕, 陈真真, 陆杰
【申请人】上海工程技术大学