1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物及其制备方法和用图

1-(嘧啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明属于化学医药领域，具体涉及1?(嘧啶?4?基)3?胺基哌啶衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种1?(嘧啶?4?基)3?胺基哌啶衍生物，其结构如式Ⅳ所示。本发明还提供了上述1?(嘧啶?4?基)3?胺基哌啶衍生物的制备方法和用途。本发明提供的1?(嘧啶?4?基)3?胺基哌啶衍生物，可以选择性地抑制JAK3，为治疗与之相关的疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤等提供了新的选择。。
【专利说明】
1_(嘧陡_4-基)3-胺基哌陡衍生物及其制备方法和用途
技术领域
[0001]本发明属于化学医药领域，具体涉及1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物及其制备 方法和用途。
【背景技术】
[0002] 酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)是一类催化ATP上γ -磷酸转移 到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞信号转导 通路中占据了十分重要的作用，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸 激酶分为受体型和非受体型两种。受体酪氨酸激酶是一种单次跨膜蛋白，非受体酪氨酸激 酶是一种胞浆蛋白，它们在信号由胞外转导至胞内的过程中发挥重要的作用。蛋白酪氨酸 激酶功能失调将引发生物体内一系列疾病。
[0003] Janus激酶(JAK)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，有4个家族成员，分别是JAK1、 JAK2、TYK2和JAK3。JAK家族的下游底物包括转录蛋白的信号转导剂和激活剂(STAT)。Janus 激酶/信号传导及转录激活因子(JAK/STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的 细胞内信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过 程。
[0004] 酪氨酸激酶Janus Kinase 3(JAK3)是免疫反应细胞信号传导的一个关键分子，该 激酶特异分布于淋巴系统，因此，抑制该酶的活性将避免对其他组织损伤所导致的毒副作 用。由于JAK3和同家族的JAKUJAK2激酶同源性非常高，结构和功能度非常相似，因此现有 JAK3的抑制剂都存在抑制JAKUJAK2的副作用。JAK1、JAK2、TYK2广泛存在于人体各组织和 细胞中，现在已经明确，对JAK1的抑制会造成人体致死性损伤;对JAK2激酶的抑制将导致造 血系统功能障碍，如血小板减少、白血球减少、贫血等。
[0005] 综上所述，提高化合物对JAK3作用的选择性是新的JAK3抑制剂的研究重点和难 点。迫切需要开发高选择性JAK3抑制剂的化合物，减少对其他靶点所导致毒副作用，为治疗 与之相关的疾病，如哮喘，自身免疫病如移植排斥、银肩病，类风湿关节炎，肌肉缩性侧索硬 化和多发性硬化及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤等提供新的选择。

【发明内容】

[0006] 本发明提供了一种1_(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物，其结构如式IV所示：
[0007]
[0008] 其中，X、Y独立地为C、N、0或S;
[0009] 1^为-!1、卤素、含N和/或0的3~8元脂肪杂环、-〇!1、-順2、(： 1~〇4烷基、(：1~〇4卤素取 代烷基或C3~C8环烷基；
[0010] R2为
卤素、烷基、(^~〇4烷氧基、卤素取代 烷基或C3~C8环烷基；
[0011] R3为-H、卤素、Ci~C4烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4卤素取代烷基或C3~C 8环烷基；
[0012] R4~R6独立地为[if素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、

2~C4炔基
卤素取代烷基或C3~C8 环烷基；
[0013] R7、R8独立地为-Hj素、Ci~C4烷基、 乂適素取代烷基或C 3~C8环 烷基； 〇
[0014] R9为-H、卤素、-CFhCi-Ci烷氧基、-NOhCfC*烷基、ff一 Ci~C4卤素取代烷基或 〇 、 C3~C8环烷基；
[0015] R1()为-H、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4卤素取代烷基；
[0016] m = 0~4，n = 0~2〇
[0017] 上述卜(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物，当R1Q为_H、Y为C时，其结构如式I所示：
[0018]
[0019] 其中，X为C或N;
[0020] Ri为_!1、卤素、含N和/或0的3~8元脂肪杂环、-〇!1、-冊2、(： 1~〇4烷基、(：1~〇4卤素取 代烷基或C3~C8环烷基；
[0021] W
卤素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4卤素取代 烷基或C3~C8环烷基；
[0022] R3为-H、卤素、烷基、&~C4烷氧基、卤素取代烷基或C3~C 8环烷基； 1 R4~R6独立地为卤素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基
Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8 环烷基；
[0024] R7、Rs独立地为-H、卤素、&~C4烷基
Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8环 烷基； d
[0025] R9为-H、卤素、-CFhCi-C*烷氧基、-Ν〇2、&~〇4烷基、ii- Ci~C4卤素取代烷基或 〇 、 C3~C8环烷基；
[0026] m = 0~4，n = 0~2〇
[0027] 作为本发明优选的方案，X为C或仏心为-!!、卤素、含N和/或0的3~8元脂肪杂环、Q ~C4k基或C3~Cs环k基;R2 7
4 1?'素、Cl~C4k基、Cl~C4k氧 基、&~C4卤素取代烷基或c3~c8环烷基;r3为-H、卤素、&~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤 素取代烷基或C3~C8环烷基；R4~R6独立地为卤素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、
2~C 4炔基、
WC4^素取代烷基或C3~C8环烷基；R7、R8独立地为 -H、卤素、Cl~C4烷基、
〕4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、卤素、-CF3、Cl~C4烷氧基、 -N〇2、 Ο Ci~C4烷基、Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m = 0~4，n = 0~2。 〇 、 1
优选的，X为C或N;Ri为-H、卤素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2为 、
卤素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~〇4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R3 为-H、卤素、&~C4烷基、(^~〇4烷氧基、(^~〇4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R4~R6独立地 为卤素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、

<4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、Rs 独立地为-H、卤素、&~C4烷基
&~C4卤素取代烷基或C3~C 8环烷基;R9为-H、 ο 卤素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-Ν〇2、Ci~C4烷基、Ci~C4卤素取代烷基或C3~C 8环烷基;m = 〇 、： 0 ~4，n = 0 ~2〇
[0029] 进一步优选的，X为C或tRiS-Kl

卤素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4|^'素取代烷基或C3~Cs环烷基;R3 为-H、卤素、&~C4烷基、(^~〇4烷氧基、(^~〇4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R4~R6独立地 为卤素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、

C2~C4炔基
~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、R 8 独立地为-Η、卤素、Cl~C4烷基、
：1~〇4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、 v 、. 0 卤素、-CFhCi-Ci烷氧基、-NOhCi-Ci烷基、丨-|一 Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m = 〇 、 0 ~4，n = 0 ~2〇
[0030] 优选的，X为C或N;R2^
卤素、烷基或C3~C8环烷 基;Ri为?素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R3为-H、|^素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Cl~C4|^'素取代烷基或C3~C8环烷基；R4~R6独立地为卤素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 C2~C4炔基、 > > >
\ \ >
心~〇4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、R 8独立地为-H、卤素、(^~〇4烷基、
4 Cl~〇4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、卤素、_CF3、Cl~C4烷氧基、-N〇2、 .、 ：〇 烷基、I-i- 卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m = 0~4，n = 0~2。 〇 ,
[0031] 进一步优选的，X为C或N;R2.% Ri为-H、|^素或含N和/ 、
厂 > 或0的3~8元脂肪杂环;R3为?素、&~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤素取代烷基或C 3~ C8环烷基；R4~R6独立地为卤素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、

q C2~C4炔基.
I-Ca卤素取代 烷基或C3~C8环烷基;R7、R8独立地为-H、卤素、&~C4烷基
1~C4卤素取代烷基 〇 或C3~C8环烷基;R9为-H、卤素、-CF3、&~C4烷氧基、-N〇2、&~C4烷基、Hi- &~C4卤素取代 〇 、 烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，n = 0~2。
[0032] 优选的，X为C或N; R3为-H、卤素或Ci~C4烷基;Ri为-H、卤素或含N和/或0的3~8元 脂肪杂环;R2^
R4~R6独立地为卤素、Cl~C4烷基、Cl~C4烧氧 基、
C2~C4炔基、
Cl~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基；R7、R 8独立地为-H、卤素、(^~〇4烷基、 .- +.U、
二1~〇4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、卤素、_CF3、Cl~C4烷氧基、-N〇2、 0 Ci~C4烷基、U- Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m = 0~4，n = 0~2。
[0033] 进一步优选的，X为C或N;R3为_H;Ri为-H、卤素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R 2 为
：~R6独立地为卤素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、
C2~C4炔基、 Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、R8独立地为-H、卤素、(^~〇4烷基、 Cl~。4卤素取代烷基或。3~。8环烷基;R9为-H、1?'素、_CF3、Cl~。4烷氧基、-N〇2、 Q 烷基、:!-|一 卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m = 0~4，n = 0~2。 〇 ,
[0034] 优选的，X为C或N;R4~R6独立地为烷基

~C4卤素取代烷基或c3~c8
环烷基;Ri为-H、卤素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2. > R3 .， 为-H;R7、R8独立地为-H、卤素、烷基 ~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷 基;R9为-H、卤素、_CF3、Cl~C4烷氧基、-N〇2、Cl~C4烷基、Cl~〇4卤素取代烷基或C3~Cs 环烷基;m = 0~4，n = 0~2。
[0035] 进一步优选的，X为C或N;R4为Ci~C4烷基；R5为Ci~C4烷基 、 .1 、
十S=rR7 C2~C4炔基、卤素取代烷基或c3~c8环 Κ? 、 ? , V ▽.、 .. U、 烷基;R6为Cl~C4烷基.?为-H、卤素或含N和/或0的3~8元脂肪 一 -人
一 ν 杂环;R:
β R3为-H;R7、R8独立地为-Η、卤素、烷基、
&~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、卤素、-CF 3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、&~C4烷基、 〇 Hi- 卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，n = 0~2。 〇 、'
[0036] 优选的，X为C或N;R7、R8独立地为-HX^Ca烷基
為或卤素取代烷 基;Ri为-H、|^素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2
R3为_H; R4~R6独立地为烷基、
C2~C4炔基
-C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R 9为-H、卤素、-CF^C^C* Q 烷氧基、-Ν02、&~〇4烷基、一 &~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，n = 0~2。 ? 、
[0037] 进一步优选的，X为C或N;R7、R8独立地为-Η、&~〇4烷基或Ri为-Η、卤素 或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;1??
5 R3为-H;R4~R6独立地为 Ci~C4烷基'
C2~〇4炔 基
Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基；R 9为-H、卤素、-CF3、Ci~C4烷氧基、- ο Ν〇2、&~〇4烷基、|-i- 卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，η = 0~2。 〇 、 〇
[0038] 优选的，X为C或N;R9为-Η、卤素、-CFhC^C*烷氧基、_Ν〇2、&~〇4烷基或卜#一 Ri为- Ο .
H、卤素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2^ k R3为-H;R4~R6独 立地为心~〇4烷基
C2~C4 炔基
~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、R 8独立地为-HXiwCa烷基或 ?
Ο
[0039] 进一步优选的，X为C或N;R9为?素、-CFlC^Ca烷氧基、-N〇2或!-f- Ri为-Hi ο ； 素或含Ν和/或0的3~8元脂肪杂环;R2为
R3为-H;R4~R6独立地 为Cl~C4烷基C2~C4炔基、 * ? ?
? ?
<4卤素取代烷基或c3~c8环烷基；r 7、r8独立地为-Η、(^~ε4烷基或
~2〇
[0040] 最优的，X为 C或NiRiS-Kl
〇 fr~R3为-H;R4为(^~〇4烷基；R5为(h~C4烷基、 或〇
2~C4炔基、Ci~C4卤素取代烷基或C3~C 8环烷基;R6为 Cl~C4烷基、
R7、R8独立地为-H、Cl~C4烷基?
| R9为- Ο Η、-F、-CF3、-〇CH3、-N〇2 或 ?- m = 0 ~4，n = 0 ~2〇 ° ;
[0041] 上述的1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物，当X为Ν时，其结构如式II所示：
[0042]
[0043] 其中，Rd-H、卤素、含N和/或0的3~8元脂肪杂环、素取代烷基或C3~Cs环烷基；
[0044] R2为 卤素、烷基、烷氧基、卤素取代 、 、 - S 烷基或C3~C8环烷基；
[0045] R4~R6独立地为卤素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基

Cl~C4卤素取代烷基或C3~C8
环烷基；
[0046] R7、R8独立地为-Hi素、烷基 卤素取代烷基或C3~(：8环 、 烷基； 〇
[0047] R9为-H、卤素、-CFhCi-C*烷氧基、-Ν〇2、&~〇4烷基、'!-〗一 Ci~C4卤素取代烷基或 Q 、 C3~C8环烷基；
[0048] m = 0~4，n = 0~2。
[0049] 作为优选的方案，1^为-!1、卤素、含N和/或0的3~8元脂肪杂环、烷基或C3~C8
环烷基;R2> 1?'素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4|^'素取代 、 烷基或C3~C8环烷基；R4~R6独立地为卤素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 s
C2~C4炔基Ci~C4 ?
* 卤素取代烷基或c3~C8环烷基;R7、Rs独立地为-H、卤素、烷基
：1~C4卤素 〇 取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、卤素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、l-?- Ci~C4 ο 、 卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，η = 0~2。
[0050] 优选的，RiS-H、卤素或含Ν和/或0的3~8元脂肪杂环；R2为 卤素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4|^'素取代烷基或C3~Cs环
、 烷基；R4~R6独立地为卤素、（^~〇4烷基、（^~〇4烷氧基、
&~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、Rs独立地为?素、&~C4烷基&~ 〇 C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-Η、卤素、-CF 3、Ci~C4烷氧基、-Ν〇2、Ci~C4烷基、I-1一 0.、 Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，n = 0~2-
[0051] 进一步优选的，R 1为-Η、- C 1 .
I、R 2为
卤素、烷基、心~〇4烷氧基、心~〇4卤素取代烷基或C3~C 8 义V? 、"丄》、u 、 环基；R4~R6独立地为卤素、Cl~基、Cl~氧基、
:2~C4炔基
&~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、R8独立地为?素、Ci~C4烷基~
> 〇 C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、卤素、-CF 3、烷氧基、-N〇2、&~C4烷基、一 0 .、 Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，n = 0~2。
[0052] 优选的，Rd
t素、Ci~C4烷基或C3~C8环烷基;Ri为- H、卤素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R4~R6独立地为卤素、Ci~C4烷基、Ci~C 4烷氧基、
C2~C4炔基、
Cl~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、Rs独立地为-H、卤素、Ci~C4烷基
~ C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、卤素、-CF 3、&~C4烷氧基、-N〇2、烷基、11一 〇 S Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，n = 0~2。
[0053] 进一步优选的，R2为
Ri为-H、卤素或含N和/或0的3~8 元脂肪杂环;R4~R6独立地为卤素、ecu烷基、CfU烷氧基、\(^ΓΝ、广、
L~C4卤素取代烷基或C3~C8 环烷基;R7、Rs独立地为-Η、卤素、烷基
~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷 Ο 基;R9为-H、卤素、_CF3、Cl~C4烷氧基、-N〇2、Cl~C4烷基、_!-〗一 Cl~〇4卤素取代烷基或C3~Cs 〇 、 环烷基;m = 0~4，n = 0~2。
[0054] 优选的，R4~R6独立地为Ci~C4烷基

* Cl~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基
为-H、卤素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2， R7、Rs独立地 ? 为_H、卤素、Cl~C4烷基
~〇4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、卤素、- 、 -0 CF3、烷氧基、-N〇2、&~C4烷基、fi- 卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，η 〇 > =0 ~2〇
[0055] 进一步优选的，R4为心~〇4烷基；Rs为心~〇4烷基

C2~C4炔基、卤素取代烷基或C3~C 8环烷基;R6为 Cl~C4烷基
为-H、卤素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2为
4 R7、R8独立地为?素、Ci~C4烷基
<4卤素取 〇 代烷基或C3~C8环烷基;R9为-Η、卤素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N〇2、Cl~C4烷基、:丨1_一 Cl~C4齒 素取代烷基或C3~Cs环烷基;m=0~4，η = 0~2。
[0056] 优选的，R7、Rs独立地为_Η、&~〇4烷基
&~C4卤素取代烷基;Ri为-Η、
卤素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2， R4~R6独立地为Ci~ 9 基
〕2~C4炔基、
Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R 9为-H、卤素、-CF^Ci-C*烷氧基、-N〇2、 ρ 烷基、H- Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m = 0~4，n = 0~2。 〇 、
[0057] 进一步优选的，R7、R8独立地为烷基或 k Ri为-Hj素或含N和/ > 或0的3~8元脂肪杂环；R2为
R4~R6独立地为(^~〇4烷基、
。、 Cl~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、卤素、-CF^Ci-Ci烷氧基、-Ν〇2、&~〇4烷基、 〇 Ci~C4^素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，η = 0~2。 〇
[0058] 优选的，R9为-Η、卤素、-CF3、&~C4烷氧基、-Ν〇2、&~C4烷基或Ri为-Η、卤素或 〇 ; 含N和/或0的3~8元脂肪杂环；R2^
h~R6独立地为(^~〇4烷 基、
C2~C4炔基、 卤素取代烷基或c3~c8环烷基；r7、r8独立地为-Η、(^~ε4烷基或 、办(6)? m = 0~4，η = 0~2。 〇
[0059] 进一步优选的，R9为?素、-CFhCpC*烷氧基、-Ν〇2或I-f- RA-Hi素或含Ν 和/或0的3~8元脂肪杂环；R2为
R4~R6独立地为烷基、 、υ 、…-5或 〇 ;
c2~c4炔基: 卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、R8独立地为烷基或m = 0~4， n = 0 ~2〇
[0060] 最优的，Ri 为-H、-C1、
为(^~〇4烷基；R5为烷基
C2~C4炔基、CPC4卤素取代烷基或C3~C8环烷基；R6为CPC4烷基
R7、R8独立地为-H、Cl~C4烷基或R9为 -H、-F、-CF3、_OCH3、_N〇2S 〇 丨 H- m = 0 ~4，n = 0 ~2〇 0 ；
[0061] 上述的1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物，当X为C时，其结构如式III所示：
[0062]
[0063] 其中，Rs为1?素、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基H & 7 C2~C4炔基、Ci~C4|^素取代 烷基或C3~C8环烷基；
[0064] R7、R8独立地为-Η、卤素、(^~〇4烷基心~〇4卤素取代烷基或C3~(：8环 烷基。
[0065] 作为优选的方案，烷基、#=fR7或CPC4卤素取代烷基;R7、Rs独立地 为-Η、1?素或Ci~C4烷基。
[0066] 优选的，或CPC4卤素取代烷基;R7、Rs独立地为-Hi素或CPC4烷 基。
[0067] 进一步优选的，RA+S=I_R7或CfCA卤素取代烷基;R 7、Rs独立地为-H或CfCi烷 基。
[0068] 最优的，1?5为十1^-ft7或卤素取代烷基;R7、R8独立地为-H。
[0069] 上述1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物，其结构式为：
[0070]
[0072]本发明还提供了上述1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物的制备方法，合成路线如 下：
[0073]
[0074] 上述1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物的制备方法，操作步骤为：
[0075] a、室温条件下，将原料1和原料2加入到甲醇中，搅拌5分钟后，缓慢升温至50°C，搅 拌7小时后析出沉淀，停止反应;冷却至室温，反应液过滤，滤饼用少许甲醇洗涤，收集滤饼， 抽干得中间体1;所述原料1与原料2的摩尔比为1:1.2;
[0076] b、将中间体1、原料3加入微波管中，150°C、30W下反应30分钟；反应完全后，加水， 析出沉淀，过滤得中间体2;
[0077] c、将中间体2加入到二氯甲烷、三氟乙酸中，室温搅拌4小时，通过薄层色谱跟踪监 测反应；当反应完全后，除去二氯甲烷，再加入乙醚，析出沉淀，过滤得中间体3;所述二氯甲 烷与三氟乙酸的体积比为1:1;
[0078] d、将中间体3加入四氢呋喃中，加入三乙胺，冰浴下缓慢加入原料4,室温下反应， 待反应完成后，低温除去四氢呋喃，再加入甲醇溶解，经柱层析得到式I化合物;所述中间体 3、三乙胺、原料7的摩尔比为1:3:1.2。
[0079] 其中，X为C或N;R^-H、卤素、含N和/或0的3~8元脂肪杂环、 基、Cl~〇4卤素取代烷基或C3~Cs环烷基;R2为k卤素、Cl~C4烧...
... 基、&~C4烷氧基、&~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R3为-H、卤素、&~C4烷基、&~C4烷 氧基、Cl~C4|^'素取代烷基或C3~C8环烷基;R4~R6独立地为卤素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧

〕1~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、R 8独立地为-H、卤素、CPC4烷基、
Cl~〇4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、卤素、_CF3、Cl~C4烷氧基、 -N〇2、 基 C2~C4炔基、 -、 0 Ci~C4烷基、i-t- Ci~C4卤素取代烷基或C3~C8环烷基;m = 0~4，n = 0~2。
[0080] 当心为-H时，上述1_(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物的制备方法中，步骤b可省略。
[0081] 本发明所用原料或试剂英文缩写的中文含义见表1所示。
[0082] 表1原料或试剂英文缩写的中文含义
[0083]
[0084] 本发明还提供了上述1-(嘧啶-4-基）3_胺基哌啶衍生物药学上可接受的盐。其中 与酸成盐是指，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。无机酸包括盐酸、 氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等。有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草 酸、（D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲 酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁 桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
[0085]本发明还提供了上述1_(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物药学上可接受的水合物。
[0086] -种药物组合物，是由式I~III所示的1-(嘧啶-4-基）3_胺基哌啶衍生物及其盐 或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
[0087] 本发明还提供了上述1-(嘧啶-4-基）3_胺基哌啶衍生物及其盐或水合物在制备 JAK3抑制剂中的用途。
[0088] 本发明还提供了上述1-(嘧啶-4-基)3_胺基哌啶衍生物及其盐或水合物在制备治 疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或肿瘤药物中的用途。
[0089] 本发明提供的1-(啼啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，可以选择性地抑制JAK3，为治疗 与之相关的疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤等提供了新的选择。
【具体实施方式】
[0090] 实施例1 (R)_叔丁基（1-(9Η-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)胺基甲酸酯(化合物1)的合
[0092] 室温条件下，将6-氯嘌呤（lmmol)和R-3-Boc氨基哌啶（1.2mmol)加入甲醇中，搅拌 5分钟后，缓慢升温至50摄氏度，搅拌7小时后析出沉淀，停止反应。冷却至室温，反应液过 滤，滤饼用少许甲醇洗涤，收集滤饼，抽干得粗产品，粗产品经柱层析纯化得最终目标化合 物1，产率:42%。[0093] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.98(s，lH)，8.20(s，lH)，8· 11 (s，lH)，6.94((1,1H，J =6.4Hz),5.16-5.04(m,2H),3.34(s,lH),3.23-3.05(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.50(t, 2!1，了 = 4.2抱），1.39(8,9!〇。]^化51)，111/2:317.4[]\1-!1]-。[0094] 实施例2 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基）乙酰胺(化合物2)的合成 成 1
[0095]
[0096] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下缓慢加入乙酰氯（1.2_〇1)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加 入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物2，产率:40%。
[0097] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl0.01(s，lH)，8.19(s，lH)，8.10(s，lH)，7.91((1,1H，J =8·0Ηζ),5.34-4.66(m，2H),3.72-3.71(m，lH)，3.43-3.36(m，lH),3.08-3.06(m，2H)， 1.94-1.89(m,lH),1.80(s,3H),l.58-1.42(m,2H)〇MS(ESI),m/z:261.2[M+H] +〇
[0098] 实施例3 (R) -N-( 1-( 9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)棕榈酰胺(化合物3)的合成
[0099]
[0100] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下缓慢加入特戊酰氯(1.2_〇1)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物3,产率:35%。
[0101] 4^^(4001^,01^0-(16):38.37(8,111),7.98(8,111),6.16((1,1^ = 4.2^), 4.64-4.28(m,2H),4.23-4.01(m,3H),2.00-1.89(m,2H),1.83-1.65(m,2H),l.ll(s,9H)；MS (ESI),m/z:303.2[M+H]+〇
[0102] 实施例4 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙酰胺(化合物4)的合成
[0103]
[0104] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入丙酰氯（1 · 2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加 入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物4，产率:31 %。
[0105] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.01(s，lH)，8.18(s，lH)，8.09(s，lH)，7.84((1,1H，J =7.2Hz),5.18-4.79(m,2H),3.25-3.15(m,2H),3.10-2.97(m,2H),2.51(s,lH),2.09(q, 2H ,J = 7.6Hz), 1.57-1.40(m,2H),1.39(s, 1H), 2.09(t,3H,J = 7.6Hz) 〇MS(ESI),m/z :275.1 [M+H] + 〇
[0106] 实施例5 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丁酰胺(化合物5)的合成
[0107]
[0108] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入丁酰氯（1 · 2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液，加 入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物5，产率:29%。
[0109] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.92(s，lH)，8.18(s，lH)，8.09(s，lH)，7.86(d，lH，J =8·0Ηζ)，5·19-4.73(m，lH)，3.27-3.08(m，2H)，2.96-2.80(m，2H)，2.56-2.41(m，2H),2.05 (t,2H,J = 7.6Hz) ,1.88-1.67(m,2H), 1.09(t,2H,J = 7.6Hz) ,0.85(q,3H,J = 7.6Hz)〇MS (ESI)，m/z:287.2[M-H]-〇
[0110] 实施例6 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-氰基乙酰胺(化合物6)的合 成
[0111] .1.1
[0112] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入氰基乙酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物6，产率:33 %。
[0113] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.02(s,lH) ,8.33(d,lH,J = 8.0Hz) ,8.21(s,lH), 8.12(s,lH),5.04-4.66(m,2H),3.77(s,lH),3.61(s,2H),2.01-1.73(m,2H),1.62-1.45(m, 2H)，1·27-1·08(m，1H)，0·89-0·63(m，1H)JSCESI)，m/z:284·2[M-H] -。
[0114] 实施例7 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物7)的合成
[0115]
[0116] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(1.2_〇1)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物7,产率:35%。
[0117] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.03(s,lH) ,8.19(s,lH) ,8.17(d,lH,J = 7.6Hz), 8. ll(s,lH) ,6.27(dd,lH ,J=10.0Hz ,J=17.2Hz) ,6.12(dd,lH ,J = 2.0Hz ,J=17.2Hz), (dd,lHJ = 2.0HzJ=10.0Hz),5.21-4.85(m,2H),3.82(s,lH),3.27-3.11(m,2H),2.05- 1.73(m,2H),l.62-1.45(m,lH),0.89-0.63(m,lH)〇MS(ESI),m/z:273.2[M+H] +〇
[0118] 实施例8 (R，E)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 (化合物8)的合成
[0119]
[0120] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmo 1)，冰浴下缓慢加入对甲氧基肉桂酰氯（1 · 2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温 旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物8，产率:31 %。
[0121] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.01(s，lH)，8.20(s，lH)，8.11(s，lH)，8.09(d，lH，J = 8.0Hz),7.51(d,2H ,J = 8.4Hz) ,7.40(d, 1H ,J= 15.6Hz) ,6.99(d, 2H ,J = 8.8Hz) ,6.52(d, lH,J=15.6Hz),5.17-4.84(m,2H),3.94-3.83(m,2H),3.79(s,3H),3.57-3.38(m,lH), 2.08-1.75(m,2H),1.66-1.45(m,2H)〇MS(ESI),m/z:379.1[M+H]+〇
[0122] 实施例9 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺(化合物9)的合 成
[0123]
[0124] 将化合物1 (lmmo 1)加人到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入对氟苯甲酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干 溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物9，产率:37 %。
[0125] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.02(s,lH) ,8.43(d,lH,J = 8.0Hz) ,8.21(s,lH), 8. ll(s,lH) ,7.94(t,2H,J = 6.0Hz) ,7.32(t,2H,J = 8.4Hz) ,5.44-5.07(m,2H) ,3.94(s, 1H),3.28-2.98(m,2H),2.07-1.79(m,2H),1.74-1.44(m,2H)〇MS(ESI),m/z:341.3[M+H] +〇
[0126] 实施例10 (R，E)-N-(1_(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基）乙 酰胺(化合物10)的合成
[0127]
[0128] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入间三氟甲基苯甲酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低 温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物10，产率:33%。
[0129] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.00(s,lH) ,8.21(d,lH,J = 8.0Hz) ,8.18(s,lH), 8.09(s,lH),7.62(s,lH),7.58(s,lH),7.54(s,lH),7.53(s,lH),5.17-4.64(m,2H),3.78- 3.66(m,lH),3.44-3.25(m,2H),1.97-1.74(m,2H),1.58-1.44(m,2H)〇MS(ESI),m/z:405.2 [M+H]+〇
[0130] 实施例11 (R)-N-(1_(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-(萘-2-基）乙酰胺(化合物 11) 的合成
[0131]
[0132] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入2-萘基乙酰氯（1 · 2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干 溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物11，产率:37%。
[0133] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.02(s,lH) ,8.26(d,lH,J = 7.6Hz) ,8.19(s,lH), 8.ll(s,lH),8.07(s,lH),7.91-7.90(m,lH),7.81(d,lH,J=6.8Hz),7.53-7.50(m,2H), 7.43-7.42(m,2H),5.10-4.71(m,2H),3.91(s,2H),3.78(s,lH),3.57(s,lH),2.02-1.77(m, 2H)，1·66-1·43(m,2H)JSCESI)，m/z:385·1[M-H]-。
[0134] 实施例12 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3-(二甲氨基)丙酰胺(化合物 12) 的合成
[0135]
[0136] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入二甲氨基丙酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋 干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物12，产率:30 %。
[0137] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.13(s,lH) ,8.81(d,lH,J = 7.2Hz) ,8.19(s,lH), 8.10(s,lH),4.94-4.64(m,2H),3.88-3.77(m,4H),3.74-3.63(m,3H),2.76(s,6H),2.01- 1.77(m，2H)，l .67-1 jSUjHhMSCESIhm/z:316.2[M-H] -。
[0138] 实施例13 (R) -N-( 1-( 9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基）甲烷磺酰胺(化合物13)的合成
[0139]
.1:1
[0140] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下缓慢加入甲磺酰氯（1.2_〇1)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物13，产率:30 %。
[0141] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.05(s，lH)，8.22(s，lH)，8.13(s，lH)，7.33((1,1H，J =7 ·6Ηζ)，5.42-4.92(m，2H)，3.28(s，lH) ,3.20-3.12(m，2H)，3.03(s，3H) ,2.09-1 ·72(ι?， 2H),1.65-1.42(m,2H)〇MS(ESI),m/z:297.1[M+H]+〇
[0142] 实施例14 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物14) 的合成
[0143]
[0144] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入对甲苯磺酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干 溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物14，产率:39%。
[0145] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.03(s，lH)，8.19(s，lH)，8.11(s，lH)，7.85((1,1H，J = 7.2Hz) ,7.76(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.41(d,2H,J = 8.0Hz) ,5.41-4.78(m,2H) ,3.19(s, 1H), 3.09-2.92(m,2H),2.39(s,3H),1.79-1.62(m,2H),1.48-1.28(m,2H)〇MS(ESI),m/z:373.1 [M+H] + 〇
[0146] 实施例15 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物15)的
合成
[0147] "
[0148] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入对氟苯磺酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干 溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物15，产率:32 %。
[0149] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.01(s，lH)，8.18(s，lH)，8.10(s，lH)，7.98((1,1H，J = 6.8Hz) ,7.95(d,2H ,J = 8.8Hz) ,7.41 (d, 2H ,J = 8.8Hz), 5.23-4.80(m, 2H), 3.20(s, 1H), 3.12-2.89(m,2H),l.83-1.63(m,2H),l.51-1.26(m,2H)〇MS(ESI),m/z:377.1[Μ+Η] +〇
[0150] 实施例16 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）-4-甲氧基-2-硝基苯磺酰胺 (化合物16)的合成
[0151]
[0152] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入对甲氧基-2-硝基苯磺酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成 后，低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物16，产率:37%。
[0153] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.04(s，lH)，8.18(s，lH)，8.07(s，lH)，8.02(d，lH，J = 8.8Hz) ,7.58(s,lH) ,7.40(d,lH,J = 8.8Hz) ,5.23-4.78(m,2H) ,3.93(s,3H) ,3.26(s, 1!〇,3.20-3.03(111，2!〇，1.9卜1.70(111，2!〇，1.6卜1.31(111，2!〇。]^"51)，111/2:432.2[]\1-!1]-。
[0154] 实施例17 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-(甲磺酰基)苯磺酰胺(化合 物17)的合成
[0155]
[0156] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入2-甲磺酰基苯磺酰氯（1 · 2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低 温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物17，产率:34 %。
[0157] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：513.02(s,1H),8.27-8.24(m,2H),8.15(s,1H),8.07 (s,lH),8.00-7.98(m,2H),7.00(d,lH,J=7.6Hz),5.03-4.58(m,2H),3.47(s,3H),3.34- 3·21(m,3H)，1·79-1·66(m,2H)，1·60-1·31(m,2H)JSCESI)，m/z:435·2[M-H]-。
[0158] 实施例18 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3,5-二甲基苯磺酰胺(化合物 18)的合成
[0159]
[0160] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入3，5-二甲基苯磺酰氯（1 · 2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低 温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物18，产率:41 %。
[0161] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.03(s，lH)，8.19(s，lH)，8.10(s，lH)，7.80(s，lH)， 7.49(s,2H),7.26(s,lH),5.11-4.67(m,2H),3.20(s,lH),3.16-2.89(m,2H),2.35(s,6H), 1.84-1.59(m,2H),1.52-1.28(m,2H)〇MS(ESI),m/z:387.1[M+H]+〇
[0162] 实施例19 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-2-羰基-2H-苯并吡喃-6-磺酰 胺(化合物19)的合成
[0163]
[0164] 符4^日、物
U immo 1)那入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下缓慢加入香豆素-6-磺酰氯(1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋 干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物19，产率:35%。
[0165] 咕匪1?(4001泡，0150-(16):58.26(8，1!1)，8.18((1，1!1，了 = 9.6取），8.12(8，1!1)， 8.06(s,lH) ,8.03(s,lH) ,7.64(d,lH,J = 8.8Hz) ,6.64(d,lH,J = 9.6Hz) ,5.27-4.83(m, 2H),3.17(s,lH),3.09-2.86(m,2H),1.82-1.61(m,2H),1.50-1.23(m,2H)〇MS(ESI),m/z: 427.1[M+H]+〇
[0166] 实施例20 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-1-苯甲基磺酰胺(化合物20) 的合成
[0167]
[0168] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入苄基磺酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物20，产率:31 %。
[0169] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：513.05(s,1H),8.23(s,lH),8.14(s,lH),7.44-7.45 (m,2H),7.40-7.34(m,4H),5.57-4.92(m,2H),4.41(s,2H),3.26(s,lH),3.15-2.94(m,2H), 2.08-1.71(m,2H),1.61-1.39(m,2H)〇MS(ESI),m/z:373.1[M+H]+〇
[0170] 实施例21 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)-3-氰基丙酰胺(化合物21)的 合成
[0171]
[0172] 将化合物l(lmmol)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入氰基丙酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物21，产率:30 %。
[0173] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):S8.13(s，lH)，8.10(s，lH)，8.08(s，lH)，5·10-4·82(ι?， 2H),3.75(s,lH),3.29-3.08(m,2H),2.65(t,2H,J=6.8Hz),2.47-2.38(m,2H),2.01-1.75 (m,2H),1.60-1.40(m,2H)〇MS(ESI),m/z:300.2[M+H]+〇
[0174] 实施例22 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-3-氯丙酰胺(化合物22)的合
成
[0175] Η
[0176] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下缓慢加入氯丙酰氯(1.2_〇1)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物22,产率:31%。
[0177] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.01(s，lH)，8.15(s，lH)，8.10(s，lH)，8.07(s，lH)， 5.12-4.74(m,2H),3.76(s,lH),3.43-3.12(m,2H),2.63(t,2H,J=6.8Hz),2.40-2.32(m, 2H),2.00-1.64(m,2H),1.53-1.34(m,2H)〇MS(ESI),m/z:309.3[M+H]+〇
[0178] 实施例23 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-3-甲基丁基-2-烯酰胺(化合 物23)的合成
[0179] '' Η
[0180] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入3-甲基巴豆酰氯（1 · 2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋 干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物23，产率:38 %。
[0181] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.01(s，lH)，8.20(s，lH)，8.11(s，lH)，7.92(dd，lH， J = 8.0Hz ,J = 46.8Hz), 5.24-4.86(m,2H), 4.78(d,lH,J = 7.2Hz ),3.75(s,lH) ,3.28-2.98 (m,2H),2.82(s,lH),2.08(s,2H),1.98-1.80(m,2H),1.78(s,2H),1.69(s,2H),1.60-1.39 (m,2H)JSCESI)，m/z:299·3[M-H]-。
[0182] 实施例24 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)丁基-2-烯酰胺(化合物24)的 合成
[0183]
[0184] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入2-丁烯酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物24，产率:31 %。
[0185] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.06(s，lH)，8.19(s，lH)，8.10(s，lH)，7.98(s，lH)， 5.24- 4.82(m,2H),3.85(s,lH),3.26-3.12(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.80(d,3H,J= 6.8Hz),1.58-1.41(m,2H)〇MS(ESI),m/z:287.3[M+H]+〇
[0186] 实施例25 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基）甲基丙烯酰胺(化合物25)的合 成
[0187]
[0188] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入甲基丙烯酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干 溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物25，产率:37%。
[0189] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.06(s，lH)，8.19(s，lH)，8.10(s，lH)，7.98(s，lH)， 5.24- 4.82(m,2H),3.85(s,lH),3.26-3.12(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.80(d,3H,J= 6.8Hz),1.58-1.41(m,2H)〇MS(ESI),m/z:287.3[M+H]+〇
[0190] 实施例26 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-羰基乙酰胺(化合物26)的 合成
[0191]
[0192] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入乙醛酸（1.2mmol)、EDCI(2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低 温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物26，产率:33 %。
[0193] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：513.07(s,1H),8.21(s,lH),8.13(s,lH),5.79-4.90 (m,2H),3.93(s,lH),3.10-2.88(m,2H),2.44-2.16(m,2H),1.94-1.64(m,2H)〇MS(ESI),m/ z:313.3[M+Na]+。
[0194] 实施例27 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丁基-2-炔酰胺(化合物27)的
合成
[0195]
[0196] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmo 1)，冰浴下缓慢加入2-丁炔酸（1.2mmo 1)、EDCI (2mmol)，室温下反应，待反应完成后， 低温旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物27，产率:39 %。
[0197] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.10(s,lH) ,8.64(d,lH,J = 8.0Hz) ,8.20(s,lH), 8.12(s,lH),5.29-4.79(m,2H),3.73(s,lH),3.23-3.14(m,2H),1.96(s,3H),1.90-1.75(m, 2H) ,1.61-1 .SSUjHhMSCESIhm/z:283.3[M-H] -。
[0198] 实施例28(R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)环丙甲酰胺(化合物28)的合成
[0199]
[0200] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入环丙基甲酰氯（1.2mm〇l)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干 溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物28，产率:33 %。
[0201] 1HNMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.08(s,lH),8.21(s,lH),8.19(s,lH),8.11(s,lH), 5.24-4.84(m,2H),3.74(s,lH),3.25-3.13(m,2H),1.96-1.74(m,2H),1.63-1.56(m,lH), 1·53-1·42(m,2H)，0·74-0·57(m,4H)oMSCESI)，m/z:285·2[M-H] -。
[0202] 实施例29 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-氯乙酰胺(化合物29)的合 成
[0203]
[0204] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯（1 · 2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物29，产率:33 %。
[0205] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.07(s,lH) ,8.33(d,lH,J = 7.6Hz) ,8.21(s,lH), 8.13(s,lH),5.13-4.75(m,2H),4.05(s,2H),3.76(s,lH),3.58-3.47(m,2H),1.98-1.74(m, 2H)，1·64-1·49(m，2H)JSCESI)，m/z:293·3[M-H] -。
[0206] 实施例30 (S)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物30)的合成
[0207]
[0208] 1)中间体1的合成：中间体1的合成方法与化合物1的合成方法相同。
[0209]
屮网件i
[0210] 2)将中间体1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时， 通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体 1的三氟乙酸盐中间体。将中间体1的三氟乙酸盐（lmmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3111111〇1)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯（1.2111 111〇1)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物30，产率:37 %。
[0211] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.07(s,lH) ,8.23(d,lH,J = 8.0Hz) ,8.20(s,lH), 8.11(s,lH),6.29(dd,lH ,J=10.0Hz ,J=16.8Hz),6.12(d,lH ,J=16.8Hz),5.61(d,lH ,J = 10.0Hz),5.26-4.83(m,2H),3.81(s,lH),3.28-3.14(m,2H),2.00-1.74(m,2H),1.64-1.45 (mJHhMSCESIhm/zJTIJEM-H] -。
[0212] 实施例31 (S)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-氯乙酰胺(化合物31)的合
成
[0213
[0214] 将中间体1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体1 的三氟乙酸盐中间体。将中间体1的三氟乙酸盐（1 m m ο 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯（1 · 2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物31，产率:37 %。
[0215] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.11(s,lH) ,8.40(d,lH,J = 8.0Hz) ,8.20(s,lH), 8.12(s,lH),5.17-4.72(m,2H),4.06(s,2H),3.75(s,lH),3.33-3.19(m,2H),2.00-1.76(m, 2H) ,1.61-1 .STUjHhMSCESIhm/z:293.3[M-H] -。
[0216] 实施例32 (R)-N-(l-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合物32)的 合成
[0217]
[0218] 1)中间体2的合成：中间体2的合成方法同化合物1的合成方法。
[0219]
[0220] 2)将中间体2(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时， 通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体 2的三氟乙酸盐中间体。将中间体2的三氟乙酸盐（lmmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3111111〇1)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯（1.2111 111〇1)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物32,产率:25%。
[0221] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.22(s,lH) ,8.21(d,lH,J = 6.4Hz) ,8.14(s,lH), 6.27(dd,lH ,J= 16.8Hz ,J= 10.0Hz) ,6.13(d,lH, J= 16.8Hz) ,5.61 (d,lH,J = 9.2Hz), 4.87-4.23(m,lH),3.85(s,lH),3.22-2.84(m,3H),2.08-1.76(m,2H),1.64-1.39(m,2H)〇MS (ESI)，m/z:305.3[M-H]-。
[0222] 实施例33 (R)-N-(l-(2-吗啉-9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）丙烯酰胺(化合物33) 的合成
[0223]
[0224] 1)中间体2-1的合成:将中间体2(lmmo 1)、吗啉(4mL)加入微波管中，150°C、30W下 反应30分钟。反应完全后，加水，析出沉淀，过滤得中间体2-1。
[0225]
[0226] 2)将化合物卜2-1 (lmmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小 时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化 合物1 -2-1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1 -2-1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加 入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯（1.2mm〇l)、，室温下反应，待反应完成后，低温 旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物33,产率:22%。
[0227] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.40(s,lH) ,8.13(d,lH,J = 7.2Hz) ,7.75(s,lH), 6.27(dd,lH,J= 16.8Hz, J= 10.4Hz) ,6.13(d,lH,J= 16.8Hz) ,5.61 (d,lH,J= 10.0Hz), 5·15-4.55(m，2H)，3.80(s，lH)，3.69-3.49(m，8H),3.30-3.18(m，2H),2.00-1.72(m，2H)， 1 · 60-1 jSUjHhMSCESIhm/z: 356 ·2[Μ-Η] -。
[0228] 实施例34 (R)-N-(l-(2-哌啶-9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）丙烯酰胺(化合物34) 的合成
[0229]
[0230] 1)中间体2-2的合成:将中间体2(lmmo 1)、哌啶(4mL)加入微波管中，150°C、30W下 反应30分钟。反应完全后，加水，析出沉淀，过滤得中间体1-2-2。
[0231]
[0232] 2)将化合物卜2-2(lmmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小 时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化 合物1 -2-2的三氟乙酸盐中间体。将化合物1 -2-2的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加 入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯（1.2mm〇l)、，室温下反应，待反应完成后，低温 旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物34，产率:20 %。
[0233] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.28(s,lH) ,8. ll(d,lH,J = 6.8Hz) ,7.70(s,lH), 6.27(dd,lH,J=16.2Hz ,J = 9.6Hz) ,6.20(d,lH,J=16.8Hz) ,5.59(d,lH,J=ll ,6Hz), 5.16-4.64(m,2H),3.80(s,lH),3.72-3.55(m,4H),3.27-3.05(m,2H),2.02-1.73(m,2H), 1·58(s，2H)，1·54-1·38(m，6H)JSCESI)，m/z:354.2[M-H] -。
[0234] 实施例35 (R)-N-(l-(2-吡咯-9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）丙烯酰胺(化合物35) 的合成
[0235]
[0236] 1)中间体2-3的合成:将中间体2(lmmo 1 )、四氢吡咯(4mL)加入微波管中，150°C、 30W下反应30分钟。反应完全后，加水，析出沉淀，过滤得中间体1 -2-3。
[0237]
[0238] 2)将化合物卜2-3(lmmol)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸(2mL)中，室温搅拌4小 时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化 合物1 -2-3的三氟乙酸盐中间体。将化合物1 -2-3的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加 入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯（1.2mm〇l)、，室温下反应，待反应完成后，低温 旋干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物35，产率:18 %。
[0239] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.86(s,lH) ,8.19(d,lH,J = 6.8Hz) ,7.92(s,lH), 6.27(dd,lH,J= 16.2Hz ,J= 10.0Hz) ,6.12(d,lH, J= 16.8Hz) ,5.61 (d,lH,J = 9.6Hz), 5.05-4.52(m,2H),3.82(s,lH),3.59-3.41(m,4H),3.41-3.25(m,2H),2.04-1.83(m,4H), 1·85-1·72(m,2H)，1·64-1·44(m,2H)oMSCESI)，m/z:340·2[M-H]-。
[0240] 实施例36 (R)-2-氯-N-(l-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基）乙酰胺(化合物36) 的合成
[0241]
[0242] 将中间体2(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体2 的三氟乙酸盐中间体。将中间体2的三氟乙酸盐（1 m m ο 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3111111〇1)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯（1.2111 111〇1)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物36，产率:19 %。
[0243] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.25(s，lH)，8.34((1, lH，J = 7.6Hz)，8.14(s，lH)， 5.44-4.35(m，2H)，4.04(s，2H)，3.80(s，lH)，3.32-3.17(m，2H)，2.04-1.71(m，2H)，1.61- 1.46(111，2!〇。]^化51)，111/2:328.2[]\1-!1]-。
[0244] 实施例37 (R)-2_氯-Ν-α_(2-吡咯-9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）乙酰胺(化合物 37) 的合成
[0245]
[0246] 将化合物卜2-3(lmmol)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小 时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化 合物1 -2-3的三氟乙酸盐中间体。将化合物1 -2-3的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加 入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氯酰氯（1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋 干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物37，产率:18 %。
[0247] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.92(s，lH)，8.30((1, lH，J = 6.4Hz)，7.94(s，lH)， 4.90-4.42(m，2H)，4.03(s，2H)，3.87-3.71(m，2H)，3.63(s，lH)，3.63-3.50(m，4H)，2.06- 1.85(m，4H)，1.85-1.72(m，2H)，l .67-1 jTUjHhMSCESIhm/z:362.3[M-H] -。
[0248] 实施例38 (R)-2-氯-N-(l-(2-哌啶-9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）乙酰胺(化合物 38) 的合成
[0249]
[0250] 将化合物卜2-2(lmmol)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小 时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化 合物1 -2-2的三氟乙酸盐中间体。将化合物1 -2-2的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加 入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氯酰氯（1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋 干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物38，产率:15 %。
[0251] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.59(s,lH) ,8.27(d,lH,J = 7.2Hz) ,7.86(s,lH), 4.82-4.52(m,2H),4.04(s,2H),3.84-3.71(m,2H),3.71-3.59(m,4H),3.41(s,lH),3.19- 3.03(m,2H),l.98-1.73(m,2H),l.67-1.55(m,2H),l.55-1.39(m,4H)〇MS(ESI),m/z:376.3 [M-H]-〇
[0252] 实施例39 (R)-2-氯-N-(l-(2-吗啉-9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基）乙酰胺(化合物 39)的合成
[0253]
[0254] 将化合物l-2-l(lmmol)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小 时，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化 合物1 -2-1的三氟乙酸盐中间体。将化合物1 -2-1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加 入三乙胺(3mmol)，冰浴下缓慢加入氯酰氯（1.2mmol)、，室温下反应，待反应完成后，低温旋 干溶液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物39，产率:17 %。
[0255] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.44(s，lH)，8.23((1, lH，J = 7.6Hz)，7.78(s，lH)， 5.04-4.51(m，2H)，4.04(s，2H) ,3.75-3.64(m，lH)，3.64(d，4H，J = 4.4Hz)，3.60(d，4H，J = 4.4Hz),3.44-3.24(m,2H),1.95-1.70(m,2H),1.59-1.41(m,2H)〇MS(ESI),m/z:378.3[M- H]-。
[0256] 实施例40 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-溴乙酰胺(化合物40)的合 成
[0257]
[0258] 将化合物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入溴乙酰溴（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物40，产率:46 %。
[0259] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.11(s,lH) ,8.43(d,lH,J = 6.0Hz) ,8.22(s,lH), 8.14(s,lH),5.13-4.73(m,2H),3.85(s,2H),3.74(s,lH),3.37-3.22(m,2H),2.01-1.73(m, 2H),1.64-1.39(m,2H)〇MS(ESI),m/z:340.2[M+H]+〇
[0260] 实施例41 (R)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-氯丙酰胺(化合物41)的合 成
[0261]
[0262] 将化甘物1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得化合物1 的三氟乙酸盐中间体。将化合物1的三氟乙酸盐（lmmo 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入2-氯丙酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物41，产率:41 %。
[0263] 4^^(40010^,01^0-(16)^8.35((1,1^ = 6.81^),8.28((1,1^ = 5.6^),8.35 (d，1H，J = 4.0Hz)，5.02-4.60(m，2H)，4.49(t，lH，J = 5.6Hz) ,3.65-3.21(m，2H) ,2.03-1.77 (m,2H),1.67-1.55(m,2H) ,1.52(dd,3H ,J = 6.4Hz,J= 16.0Hz)〇MS(ESI) ,m/z :309.3[M+H ]+ 〇
[0264] 实施例42 (S)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-溴乙酰胺(化合物42)的合
成
[0265]
[0266] 将中间体1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体1 的三氟乙酸盐中间体。将中间体1的三氟乙酸盐（1 m m ο 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入溴乙酰溴（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物42，产率:44 %。
[0267] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sl3.03(s，lH)，8.46((1, lH，J = 6.0Hz)，8.20(s，lH)， 8.12(s，lH)，5.16-4.54(m，2H)，3.86(s，2H)，3.78(s，lH)，3.26-3.10(m，2H)，2.00-1.76(m， 2H),1.57-1.32(m,2H)〇MS(ESI),m/z:340.2[M+H]+〇
[0268] 实施例43 (S)-N-(1-(9H-嘌呤-6-基）哌啶-3-基)-2-氯丙酰胺(化合物43)的合 成
[0269]
[0270] 将中间体1 (lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体1 的三氟乙酸盐中间体。将中间体1的三氟乙酸盐（1 m m ο 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入2-氯丙酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物43，产率:47 %。
[0271] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l3.10(s,lH) ,8.33(s,lH) ,8.21(d,lH,J = 4.8Hz), 8.13(s,lH),5.23-4.65(m,2H),4.49(s,lH),3.88-3.58(m,2H),2.03-1.73(m,2H),1.73- 1.64(m,2H),1.54(d,3H ,J = 6.0Hz) 〇MS(ESI),m/z :309.3[M+H] + 〇
[0272] 实施例44(1〇4-(1-(7!1-吡咯[2,3-(1]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合 物44)的合成
[0273] JU
[0274] 1)中间体3的合成：中间体3的合成方法同化合物1的合成方法。
[0275]
[0276] 2)将中间体3(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时， 通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体 3的三氟乙酸盐中间体。将中间体3的三氟乙酸盐（lmmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(1.2_〇1)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物44，产率:41 %。
[0277] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6): δ 11 · 73(s，1H)，8 · 29(d，1H，J = 7 · 2Hz)，8 · 13(s，1H)， 7.19(s，lH)，6.72(s，lH)，6.32(dd，1H，J= 10.0Hz，J= 16.8Hz)，6· 16(d，lH，J= 16.8Hz)， 5.62(d，lH，J=10.0Hz)，4.58(d，1H，J= 10.8Hz)，4.46((1,1H，J= 12.8Hz)，3.80(s，lH)， 3.22(t,2H,J=10.4Hz),2.01-1.78(m,2H),1.66-1.46(m,2H)〇MS(ESI),m/z:272.2[M+H] +〇
[0278] 实施例45 吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基）哌啶-3-基）-2-氯乙酰胺 (化合物45)的合成
[0279]
[0280] 将中间体3(lmmo 1)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体3 的三氟乙酸盐中间体。将中间体3的三氟乙酸盐（1 m m ο 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯（1.2_〇1)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物45，产率:40 %。
[0281] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5ll.91(s,lH) ,8.37(d,lH,J = 6.4Hz) ,8.19(s,lH), 7.25(s,lH) ,6.74(s,lH),4.49(d,lH,J=12.0Hz) ,4.37(d,lH,J=13.2Hz) ,4.06(s,2H), 3.33(t,lH,J=10.8Hz) ,3.21(t,lH,J=12.4Hz) ,3. ll(t,lH,J = 6.0Hz) ,2.02-1.75(m, 2H),1.65-1.47(m,2H)〇MS(ESI),m/z:294.3[M+H]+〇
[0282] 实施例46 吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-溴乙酰胺化 合物46的合成
[0283]
[0284] 将中间体3(lmmo 1)加入到二氯甲烷（2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体3 的三氟乙酸盐中间体。将中间体3的三氟乙酸盐（1 m m ο 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入溴乙酰溴（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物46，产率:31 %。
[0285] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sll.88(s，lH)，8.57((1, lH，J = 6.8Hz)，8.18(s，lH)， 7.25(s,lH),6.73(s,lH),4.51(d,lH,J=12.8Hz),4.38(d,lH,J=13.2Hz),3.91(s,2H), 3.74(s,lH),3.32(t,2H,J=10.8Hz),2.07-1.79(m,2H),1.65-1.47(m,2H)〇MS(ESI),m/z: 339.2[M+H]+〇
[0286] 实施例47(1〇4-(1-(7!1-吡咯[2,3-(1]并嘧啶-4-基）哌啶-3-基)-2-氯丙酰胺 (化合物47)的合成
[0287]
[0288] 将中间体3(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体3 的三氟乙酸盐中间体。将中间体3的三氟乙酸盐（1 m m ο 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入2-氯丙酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物47，产率:35 %。
[0289] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sll.74(s，lH)，8.33(s，lH)，8.15((1, lH，J = 4.4Hz)， 7.21(s,lH) ,6.69(d,lH ,J=14.4Hz) ,4.59-4.34(m, 2H), 3.73(s, 1H), 3.30-3.00(m, 2H), 2.04-1.76(m,2H),l.66-1.54(m,2H),1.54(d,3H,J=6.4Hz)〇MS(ESI),m/z:308.3[M+H] +〇
[0290] 实施例48(3)4-(1-(7!1-吡咯[2,3-(1]并嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(化合 物48)的合成
[0291
[0292] 1)合成中间体4:中间体4的合成方式方法与化合物1的合成方法相同。
[0293]
[0294] 2)将中间体4(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时， 通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体 4的三氟乙酸盐中间体。将中间体4的三氟乙酸盐（lmmol)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(1.2_〇1)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物48，产率:48%。
[0295] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5ll.78(s,lH) ,8.26(d,lH,J = 7.2Hz) ,8.14(s,lH), 7.21(s,lH) ,6.75(s,lH) ,6.31 (dd, 1H ,J= 10.0Hz ,J= 16.8Hz) ,6.16(d, 1H, J=16.8Hz), 5.62(d,lH,J=10.0Hz) ,4.58(d,lH,J=10.0Hz) ,4.45(d,lH,J=13.2Hz) ,3.80(s,lH), 3.24(t,2H,J=10.4Hz),2.02-1.75(m,2H),1.65-1.48(m,2H)〇MS(ESI),m/z:272.2[M+H] +〇
[0296] 实施例49 O-N-d-GH-吡咯[2,3-d]并嘧啶-4-基）哌啶-3-基）-2-氯乙酰胺 (化合物49)的合成
[0297]
[0298] 将中间体4(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体4 的三氟乙酸盐中间体。将中间体4的三氟乙酸盐（1 m m ο 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3_〇1)，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯（1.2_〇1)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物49，产率:43 %。
[0299] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.22(s，lH)，8.42((1, lH，J = 6.4Hz)，8.26(s，lH)， 7.33(s,lH),6.85(s,lH),4.49(d,1H,J=12.0Hz),4.36-4.21(m,2H),4.07(s,2H),3.47- 3.20(m,2H),2.04-1.78(m,2H),1.71-1.49(m,2H)〇MS(ESI),m/z:294.3[M+H] +〇
[0300] 实施例50(3)4-(1-(7!1-吡咯[2,3-(1]并嘧啶-4-基）哌啶-3-基）-2-溴乙酰胺 (化合物50)的合成
[0301]
[0302] 将中间体4(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体4 的三氟乙酸盐中间体。将中间体4的三氟乙酸盐（1 m m ο 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入溴乙酰溴（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶液， 加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物50,产率:47%。
[0303] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5ll.93(s,lH) ,8.56(d,lH,J = 6.8Hz) ,8.19(s,lH), 7.28(s,lH) ,6.77(s,lH),4.52(d,lH,J=12.8Hz) ,4.34(d,lH,J=13.2Hz) ,3.87(s,2H), 3.73(s,lH),3.36(t,2H,J=10.8Hz),2.13-1.64(m,2H),1.58-1.33(m,2H)〇MS(ESI),m/z: 339.2[M+H]+〇
[0304] 实施例51 (3)4-(1-(7!1-吡咯[2,3-(1]并嘧啶-4-基）哌啶-3-基)-2-氯丙酰胺 (化合物51)的合成
[0305]
[0306] 将中间体4(lmmo 1)加入到二氯甲烷(2mL)、三氟乙酸（2mL)中，室温搅拌4小时，通 过薄层色谱跟踪监测反应。当反应完全后，旋干反应液，加乙醚，析出沉淀，过滤得中间体4 的三氟乙酸盐中间体。将中间体4的三氟乙酸盐（1 m m ο 1)加入四氢呋喃中，加入三乙胺 (3mmol)，冰浴下缓慢加入2-氯丙酰氯（1.2mmol)，室温下反应，待反应完成后，低温旋干溶 液，加入甲醇溶解，柱层析纯化，得到化合物51，产率:33 %。
[0307] 4 MMR(400MHz，DMS0-d6): δ 11 · 89(s，1H)，8 · 34(s，1H)，8 · 18(d，1H，J = 4 · 4Hz)， 7.32(s,lH) ,6.66(d,lH ,J=14.4Hz) ,4.51-4.30(m, 2H), 3.75(s, 1H), 3.36-3.07(m, 2H), 2.00-1.71(m,2H),l.57-1.42(m,2H),1.55(d,3H,J=6.4Hz)〇MS(ESI),m/z:308.3[M+H] +〇
[0308] 实施例52体外生化水平抑制JAK激酶活性实验
[0309] 所用材料:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶（购自Carna公司）；多肽FAM-P22和多肽 FAM-P30 (购自GL Biochem公司）；ATP(三磷酸腺苷）、DMS0(二甲基亚砜）和EDTA(乙二胺四乙 酸）（购自Sigma公司）；96孔板(购自Corning公司），阳性对照Staurosporine(购自Sigma公 司）。
[0310] 其中，Staurosporine (星形孢菌素）的结构式为：
[0311]
[0312]实验方法：
[0313] 1、配备lx激酶的碱缓冲液和终止缓冲液。
[0314] 1)K1和JAK3的lx激酶碱缓冲液包括50mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸），Ph 7.5; 0.0015%Brij-35(布里杰35);10mM MgCl2;2mM DTT(二硫代苏糖醇）。
[0315] 2)JAK2和TYK2的lx激酶碱缓冲液包括25mM HEPES，Ph 7.5;0.001%Brij-35; 0.01%Triton(2,4,6-三硝基甲苯）；0.5mM EGTA(乙二醇双（2-氨基乙基醚）四乙酸）；10mM MgC12；2mM DTT〇
[0316] 3)终止缓冲液包括 100mM HEPES，Ph 7.5;0.015%Brij-35;0.2%Coating Reagent(涂膜试剂）#3; 50mM EDTA。
[0317] 2、化合物的配制。
[0318] 1)用100%的DMS0将受试化合物配置成最高测试浓度的50倍。转移100yL化合物稀 释液到孔板里。
[0319] 2)增加100yL的100%DMS0到2个孔里，并将该板记为原始板。从原始板上转移10yL 化合物到一块新的96孔板并记为中间板，往中间板的每个孔中加入90yL的1 x激酶碱缓冲 液，并将板子置于摇床上使化合物溶液与lx激酶碱缓冲液混合均匀。再从中间板上各取5yL 混合物到384孔板上形成复孔，并将该板记为检测板。
[0320] 3、酶反应。
[0321 ] 1)配备2.5x酶溶液，将激酶加入到lx的激酶碱缓冲液中。
[0322] 2)配备2.5x多肽缓冲液，将FAM-标志多肽和ATP加入到lx的激酶碱缓冲液中。
[0323] 3)转移2.5x酶溶液到检测板中。检测板的每个孔装有5yL包含10%DMS0的化合物 溶液，再加入1 OyL的2.5x酶溶液，于25 °C孵育1 Omin。
[0324] 4)往检测板的每个孔中加入2.5x多肽溶液，于28°C孵育适宜时长后加入25yL的终 止缓冲液以终止酶反应。
[0325] 4、读出并记录每孔的原始数据，并对原始数据进行相应的转换。
[0326] 1)抑制率=(最大值-化合物转换值)/(最大值-最小值)*100。其中，最大值为DMS0 控制组数据，最小值为没有加入酶的空白值。
[0327] 2)计算半数抑制浓度IC 5 〇值，以1 〇 g [给药浓度]为横坐标，抑制率为纵坐标，在 GraphpadPrism 5中拟合出一条剂量反应曲线，得出其50 %抑制率时的药物浓度，即为此化 合物在酶水平的IC5〇值。
[0328] 表2化合物在JAK家族的IC5Q范围
[0329]
[0330]
[0331] 表2中，"A"表示IC50值小于10nM，"B"表示IC50值在ΙΟηΜ与ΙΟΟηΜ之间，"C"表示 IC50值在ΙΟΟηΜ与ΙΟΟΟηΜ之间，"D"表示IC50值大于ΙΟΟΟηΜ。
[0332] 本发明提供的1-(啼啶-4-基)3-胺基哌啶衍生物，可以选择性地抑制JAK3，为治疗 与之相关的疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤等提供了新的选择。
【主权项】
1.1-(喀晚-4-基)3-胺基赃晚衍生物，其结构如式IV所示：其中，Χ、Υ独立地为C、N、0或S; Ri为-H、面素、含N和/或0的3~8元脂肪杂环、-OH、-N此、Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烧 基或C3~Cs环烷基；R2为 面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基 、 或C3~Cs环烷基； 化为-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、打~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基； R4~R6独立地为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4烘基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 、 N 环烷基； 化、Rs独立地为-H、面素、打~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基； 〇 民9为-H、因素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、if- Cl~C4因素取代烷基或C3~ 〇 、 Cs环烷基； Rio为-H、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基或C1~C4因素取代烷基； m二0~4，n二0~2d2.根据权利要求1所述的1-(喀晚-4-基）3-胺基赃晚衍生物，其特征在于：当Riq为-Η、Υ 为C时，其结构如式I所示：其中，X为C或N; Ri为-Η、因素、含N和/或Ο的3~8元脂肪杂环、-〇H、-N也、Cl~C4烷基、Cl~C4因素取代焼 基或C3~Cs环烷基； 民2为因素、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、Cl~〔4因素取代烷基 或〔3~Cs环烷基； 化为-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、打~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基； R4~R6独立地为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 、 环烷基； R7、R8独立地为-H、面素、打~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基；R9为-H、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 、 环烷基； m=0~4，n = 0~2d3.根据权利要求2所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基赃晚衍生物，其特征在于： X为C或N;化为-H、面素、含N和/或0的3~8元脂肪杂环、Cl~C4烷基或C3~C8环烷基;R2为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 环烷基;R3为-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs环烷基;R4~ Re独立地为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代 烷基或C3~C8环烷基;化、Rs独立地为-H、面素、Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、 Cl~C4面素取代 、 烷基或C3~Cs环烷基;m=0~4，n = 0~2;优选的，X为C或N;Ri为-H、面素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环；R2为 、.奇素、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、Cl~〔4因素取代烷基或〔3~Cs环烷基;民3 为-Η、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R4~R6独立地 为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R?、Rs独立地为-Η、面素、Cl~C4烷基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基瓜为-H、 、 巧 面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基、料―Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;m = Q 、 0~4，n二0~2; 进一步优选的，X为C或N;Ri为因素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4因素取代烷基或C3~Cs环烷基;民3 为-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R4~R6独立地 为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基.:1~C4面素取代烷基或C3~Cs环烷基;R7、Rs 独立地为-Η、面素、Cl~C4烷基.Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs环烷基;R9为-H、 面素、-C的、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;m = 0 ~4，n = 0 ~2; 优选的，X为C或N;化为面素、Cl~C4烷基或C3~C8环烷基;Ri 为-Η、面素或含财日/或0的3~8元脂肪杂环;R3为-Η、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 面素取代烷基或C3~Cs环烷基；R4~Rs独立地为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、〇2~〇4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基；R7、Rs独立地为-H、面素、Cl~C4烷基、:1~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、 Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs环烷基;m = 0~4，n = 0~2; 进一步优选的，X为C或N; R2为Ri为-H、面素或含N和/或0的3 ~8元脂肪杂环;R3为-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs环烧 基；R4~Rs独立地为面素、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、Cl~C4面素取代 烷基或C3~C8环烷基;R7、Rs独立地为-H、面素、打~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基 或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基.Cl~C4面素取代 烷基或C3~Cs环烷基;m=0~4，n = 0~2; 优选的，X为C或N; R3为-H、面素或Cl~C4烷基;R功-H、面素或含财日/或0的3~8元脂肪杂 环；R2为R4~Rs独立地为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、Rs独立地为-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~ C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs环烷基;m=0~4，n = 0~2; 进一步优选的，X为C或N;R3为-H;Ri为-H、面素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环；R2为R4~R6独立地为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、Rs独立地为-H、面素、Cl~C4烷基.Cl~ C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs环烷基;m=0~4，n = 0~2; 优选的，X为c或N; R4~R6独立地为Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 、 环烷基；Ri为-H、面素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环；R2为；3为-H;R7、R8独立地为-H、面素、Cl~C4烷基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烧 、基;R9为-H、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 V 环烷基;m = 0~4，n = 0~2; 进一步优选的，X为C或N;R4为Cl~C4烷基；Rs为Cl~C4烷基C2~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环 .、 烷基;R6为Cl~C4烷基、Ri为-H、面素或含N和/或0的3~8元脂肪 杂环；R2为R3为-H;R7、R8独立地为-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、 Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;m = 0~4，n = 0~2; 优选的，X为C或N; R?、R8独立地为-H、Cl~C4烷基、的~C4面素取代烷基;Ri 为-Η、面素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;化为：3为-Η; R4~R6 独立地为Cl~C4烷基立~C4 烘基；1~C4面素取代烷基或C3~Cs环烷基；R9为-H、面素、-CF3、Ci~C4烧氧 基、-N〇2、Ci~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，n = 0~2; 进一步优选的，X为c或N;R7、Rs独立地为-H、Ci~C4烷基或。为-H、面素或含 N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2为R3为-H;R4~R6独立地为Cl~ C4烷基、C2~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、 Cl~C4烷基.Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs环烷基;m = 0~4，n = 0~2; 优选的，X为C或N; R9为-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基或Ri为-H、面 素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2天；3为寸瓜~Rs独立地 为Cl~〔4烷基、〔2~〔4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基；R7、Rs独立地为-H、Ci~C4烷基或9 m = 0~4，n = 0~2; 进一步优选的，X为C或N;R9为-H、因素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-NO减Ri为-H、因素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2犬 R3为-H;R4~R6独立地为Cl ：~C4烷基、 。~C4烘基、 、Cl~C4因素取代烷基或C3~C8环烷基；R?、R8独立地为-H、Cl~C4烷基或 m = 0 ~4，n = 0 ~2; > 最优的，X为C或N;Ri为-H、-C1R3为-H;R4为Cl~C4烷基；Rs为Cl~C4烷基、或立~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs环烷基;R6为 Cl~C4烷基、R7、Rs独立地为-H、Cl~C4烷基或R9为- Η、-F、-CF3、-0CH3、-N02 或m = 0~4，n = 0~2。4. 根据权利要求2所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基赃晚衍生物，其特征在于：当X为N时，其 结构如式II所示：其中，R功-H、面素、含财P/或0的3~8元脂肪杂环、-〇H、-N出、Cl~C4烷基、Cl~C4面素取 代烷基或〔3~Cs环烷基；R2为 面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基 、 或C3~Cs环烷基； R4~R6独立地为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 环烷基；R7、R8独立地为-H、面素、打~C4烷基 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基； 、化为-H、面素、-C的、Cl~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 、. 环烷基； m=0~4，n = 0~2d5. 根据权利要求4所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基赃晚衍生物，其特征在于： Ri为-H、面素、含N和/或0的3~8元脂肪杂环、Cl~C4烷基或C3~C8环烷基；R2为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs 环烷基；R4~Rs独立地为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基Cl~C4面素取代 烷基或C3~C8环烷基;R7、R8独立地为-H、面素、打~C4烷基Cl~C4面素取代烷基 或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基-Cl~C4面素取代 烷基或C3~Cs环烷基;m=0~4，n = 0~2; 优选的，Ri为-H、面素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R4~R6独立地为面 素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基.Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、I?8独立地为-H、 面素、Cl~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，n = 0~ 、 2; 进一步优选的，町为-H、-C1、面 素、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、Cl~〔4面素取代烷基或〔3~Cs环烷基;R4~Rs独立地为面素 、Cl ~C4烷基、Cl~C4烷氧基C2~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、R8独立地为-H、面素 、Cl ~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-Η、面素、-CF3、Cl~C4烧氧基、-N〇2、Ci~C4烷基. Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，n = 0~2; 、 优选的，R2为面素、Cl~C4烷基或C3~Cs环烷基;Rl为-Η、面 素或含Ν和/或0的3~8元脂肪杂环；IU~R6独立地为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、Rs独立地为-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~ C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，n = 0~2; 进一步优选的，R2为Rl为-H、面素或含N和/或0的3~8元脂 肪杂环；~R6独立地为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 环烷基;R7、Rs独立地为-H、面素、Cl~C4烷基.Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs环烧 基;R9为-H、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8 环烷基;m = 0~4，n = 0~2; 优选的，R4~R6独立地为Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基；Rl 为-Η、面素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2为R7、Rs独立地 为-H、面素、Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs环烷基;Rg为-H、面素、- CF3、Ci~C4烷氧基、-N〇2、Ci~C4烷基Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，n =0 ~2; 进一步优选的，R4为Cl~C4烷基；Rs为Cl~C4烷基C2~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs环烷基;R6为'、 Cl~C4烷基Ri为-H、面素或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;R2为R7、Rs独立地为-H、面素、Cl~C4烷基、 Cl~C4面素取 、代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基、 Cl~C4面 、 素取代烷基或C3~Cs环烷基;m=0~4，n = 0~2; 优选的，R7、I?8独立地为-H、Ci~C4烷基、或Cl~C4面素取代烷基;Ri为-H、面素 或含N和/或0的3~8元脂肪杂环;化为R4~R6独立地为Cl~C4烧 基、〇2~〇4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-C的、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;m = 0~4，n = 0~2; 、 进一步优选的，R?、R8独立地为-H、Ci~C4烷基或Ri为-H、面素或含N和/或0 的3~8元脂肪杂环；R2为R4~R6独立地为Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R9为-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基、Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;m=0~4，n = 0~2; 优选的，R9为-H、面素、-CF3、Cl~C4烷氧基、-N02、Cl~C4烷基或Ri为-H、面素或含N 和/或0的3~8元脂肪杂环；R23R4~R6独立地为Cl~C4烷基、Cl~C4因素取代烷基或C3~C8环烷基;R?、I?8独立地为-H、Ci~C4烷基或m二0~4， η 二 0~2; 进一步优选的，R9为-Η、面素、-CF3、Ci~C4烷氧基、-Ν02目Ri为-Η、面素或含财日/或0的3~8元脂肪杂环；R2为 R4~R6独立地为Cl~C4烷基、 ?Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基;R7、Rs独立地为-H、Ci~C4烷基或m = 0~4， η 二 0~2;最优的，Ri为-H、-C1、 R4为 ?： Cl~C4烷基；Rs为Cl~C4烷基、C2~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基或C3~Cs环烷基；R6为Cl~C4烷基. R7、Rs独立地为-H、Cl~C4烷基或 R9为-山斗、-〔。3、-〇邸3、-側2或 边 ；ιη = 0~4，η = 0~2。6.根据权利要求2所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基赃晚衍生物，其特征在于：当X为別寸，其 结构如式ΠΙ所示：其中，RS为面素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4烘基、Cl~C4面素取代烷基 或C3~Cs环烷基；R7、R8独立地为-H、面素、打~C4烷基、 Cl~C4面素取代烷基或C3~C8环烷基。 、7.根据权利要求6所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基赃晚衍生物，其特征在于： 化为Cl~C4烷基、或Cl~C4面素取代烷基;R7、R8独立地为-H、面素或Cl~C4烷基； 优选的，Rs为或Cl~C4面素取代烷基;化、Rs独立地为-H、面素或。~C4烷基； 进一步优选的，Rs为或Cl~C4面素取代烷基;R7、Rs独立地为-H或Cl~C4烷基； 最优的，Rs为或Cl~C4面素取代烷基;R?、1?8独立地为-H。 8.1-(喀晚-4-基)3-胺基赃晚衍生物，其结构式为：9. 权利要求1~8任一项所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基赃晚衍生物药学上可接受的盐。10. 权利要求1~8任一项所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基赃晚衍生物药学上可接受的水 合物。11. 一种药物组合物，是由权利要求1~8任一项所述的1-(喀晚-4-基)3-胺基赃晚衍生 物、权利要求9所述的盐或权利要求10所述的水合物添加药学上可W接受的辅助性成分制 备而成的。12. 权利要求1~8任一项所述的1-(喀晚-4-基）3-胺基赃晚衍生物、权利要求9所述的 盐或权利要求10所述的水合物在制备JAK3抑制剂中的用途。13.权利要求1~8任一项所述的1-(喀晚-4-基）3-胺基赃晚衍生物、权利要求9所述的 盐或权利要求10所述的水合物在制备治疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或肿瘤 药物中的用途。
【文档编号】C07D487/04GK105837577SQ201610053282
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年1月26日
【发明人】陈俐娟, 魏于全
【申请人】四川大学