一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物的制备方法

文档序号:10482694阅读:1260来源:国知局
一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了属于有机合成技术领域的一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2?b]吡唑衍生物的制备方法。所述方法为:向反应器中,加入N?(2?溴芳基)?5?芳基?1H?吡唑?3?胺类化合物,碳酸铯,催化剂碘化亚铜,配体3?(咪唑烷?2?亚基)戊烷?2,4?二酮,溶剂DMSO,加热至反应完毕,体系冷至室温,加水,用乙酸乙酯分三次进行萃取,合并有机相,加入无水硫酸镁干燥,过滤,旋转蒸发仪浓缩滤液得到粗产物,用硅胶柱色谱分离得产品。本发明所提供的多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2?b]吡唑衍生物的制备方法科学合理,反应迅速,合成方法简单,产率较高、产品易于纯化等特点。其反应方程式如下:
【专利说明】
一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种多取代苯并[4,5]咪唑并[l,2-b]吡 唑衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 苯并咪唑并吡唑类衍生物是一类重要的杂环化合物。很多苯并咪唑并吡唑及其衍 生物具有广泛的生理活性和药理活性,如抗炎、抗菌和用于治疗心血管疾病、风湿性心脏病 等。
[0003] 研究发现,苯并咪唑并吡唑衍生物对细菌(如:大肠杆菌、黄单胞杆菌等)和真菌 (如:烟曲霉、立枯丝核菌等)的生长具有良好地抑制作用。有望成为治疗植物细菌病、真菌 病的一种有效药物,引起人们的广泛关注与研究(Phosphorus,Sulfur and Silicon and the Related Elements 2006,181,2051-2061)〇
[0004] 苯并咪唑并吡唑衍生物在众多领域具有广泛用途,因此这些化合物的合成具有特 别重要的意义。
[0005] 苯并咪唑并吡唑衍生物的制备方法有:
[0006] 1) Jun jappa合成法:以DMF为溶剂在Cul、L-脯氨酸、强碱NaH存在下,加热反应使N- (溴代芳基)-1H-吡唑-5-胺类化合物发生分子内N-芳构化,得到4H-苯并[4,5 ]咪唑并[1,2- b]吡唑衍生物。
[0007] 2) V. V. Kuz 'menko合成法:在碳酸钾存在下,1-氨基-2-甲基-3R-苯并咪唑盐与乙 酸酐发生酰基化和环化反应,得到4H-苯并[4,5 ]咪唑并[1,2-b ]吡唑衍生物。
[0008] 3)T.A.Kuzmenko合成法:在三乙胺存在下,芳基甲酰氯和1-苄基亚胺-2-甲基苯 并咪唑在甲基上先进行苯甲酰化反应,然后在浓盐酸作用下脱除一分子苯甲醛进而发生环 化反应,最终得到4H-苯并[4,5 ]咪唑并[1,2-b ]吡唑衍生物。
[0009] 4)Ali Deeb合成法:5_叠氮基-3-甲基-4-硝基-1-苯基-1H-吡唑与甲磺酸在氮气 氛围下10分钟内缓慢加热到102°C,然后在125°C继续反应10分钟。反应经过一个氮烯中间 体,接着氮烯中间体发生环化反应,最终得到2-甲基-3-硝基-4H-苯并[4,5 ]咪唑并[1,2-b ] 吡唑。
[0010]利用上述方法在实验室中制备多取代苯并咪唑并吡唑衍生物,具有明显的缺点: 1)合成步骤多,操作复杂且反应时间较长。2)所用试剂氢化钠具有强碱性,芳基酰氯、三乙 胺、浓盐酸具有刺激性且环境不友好。

【发明内容】

[0011] 为了克服上述现有技术的不足,本发明提供了一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2_ b ]吡唑衍生物的制备方法。
[0012] -种多取代苯并[4,5]咪唑并[l,2_b]吡唑衍生物的制备方法,所述多取代苯并 [4,5 ]咪唑并[1,2-b ]吡唑衍生物具有式I所示的结构:
[0013]

[0014] 式I中,其中R1选自氢原子、氟原子、甲基;R2选自苯基和取代苯基,取代原子是氟原 子、氯原子、溴原子、甲基;向反应器中,加入N-(2-溴芳基)-5-芳基-1H-吡唑-3-胺类化合 物,碳酸铯,催化剂碘化亚铜,配体3-(咪唑烷-2-亚基)戊烷-2,4-二酮,溶剂为DMS0,加热至 反应完毕,体系冷至室温,加水,用乙酸乙酯分三次进行萃取,合并有机相,加入无水硫酸镁 干燥,过滤,旋转蒸发仪浓缩滤液得到粗产物,用硅胶柱色谱分离得产品;其化学过程见反 应式II:
[0015]
[0016] 所述的反应底物为N-(2_溴芳基)-5_芳基-1H-吡唑-3-胺类化合物,加入相对于反 应底物摩尔比为2的碳酸铯和相对于反应底物摩尔比均为0.2的催化剂Cul、配体3-(咪唑 烷-2-亚基)戊烷-2,4-二酮,溶剂选自DMS0,且在使用前无需经过无水处理。反应时间为 1 Omin,反应温度为120 °C,柱色谱所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=4:1。
[0017] 本发明的有益效果为:本发明提供的多取代苯并[4,5]咪唑并[l,2_b]吡唑衍生物 的合成方法科学合理,可以合成得到具有多种取代基的多取代苯并[4,5]咪唑并[l,2-b]吡 唑衍生物;而且反应迅速,合成方法简单,产率较高、产品易于纯化等特点。
【附图说明】
[0018] 图1为实施例1制备的化合物2a的1H NMR图谱;
[0019]图2为实施例1制备的化合物2a的13C NMR图谱;
[0020] 图3为实施例3制备的化合物2c的1H NMR图谱;
[0021] 图4为实施例3制备的化合物2c的13C NMR图谱;
[0022] 图5为实施例9制备的化合物2i的1H NMR图谱;
[0023]图6为实施例9制备的化合物2i的13C NMR图谱。
【具体实施方式】
[0024]下面结合附图和具体的实施例对本发明进一步详细的说明:
[0025] 下述实施例中所述试验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和材料,如 无特殊说明,均可从商业途径获得。
[0026] 实施例1
[0027] 1)苯并咪唑并吡唑衍生物2a的制备
[0028]
[0029] 向50mL圆底烧瓶中加入N-(2-溴苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-胺la(94.25mg, 0.3mmol)、催化剂碘化亚铜(11.43mg,0.06mmol)、配体3-(咪唑烷-2-亚基)戊烷-2,4-二酮 (10 · 1 lmg,0 · 06mmol)、碳酸艳(195 · 5mg,0 ·6mmol)和DMS0( lmL),将其置于 120°C油浴中揽 拌。TLC检测反应底物消失,反应结束。反应体系冷至室温后,加入5mL水,然后用30mL乙酸 乙酯分三次进行萃取,合并有机相,并用无水MgS04干燥30分钟,过滤,滤液用旋转蒸发仪浓 缩得粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱剂PE:EA = 4:1)分离,利用旋转蒸发仪浓缩得纯 产物,经NMR,HRMS证实为苯并咪唑并吡唑衍生物2a,其收率为92%。
[0030] 谱图解析数据2a:
[0031] 4 MMR(CDC13,500MHz) :S7.93(s,lH) ,7.92(s,lH),7.90(s,lH),7 ·88-7·89(ι?, 1H),7.43(t,J=7·6Ηζ,2H),7·32-7·35(m,2H),7·27-7.28(m,lH),7.23-7.25(m,lH),6.11 (s,1H,NH);13C NMR(CDC13,125MHz):δ11〇·7,111.4,121.3,123.4,126.1,128.0,128.7, 134.2,134.9,156.6;HRMS(ESI-T0F,[M+H] + ):calcd for C15H12N3 234.1031,found 234.1039.
[0032] 实施例2
[0033] 用lb代替实例1中的la,其他条件同实例1,实验结果见表1。
[0034]
[0035] 谱图解析数据2b:
[0036] ΧΗ NMR(DMS0-d6,500MHz):5ll.52(s,lH) ,7.94-7.97(m,2H),7.76(d,J = 7.9Hz, 1H),7.42(d,J = 8.0Hz,lH),7.23-7.29(m,3H),7.17-7.20(m,lH),6.32(s,lH) ;13C 匪R (DMS〇-d6,125MHz):δ80.3,112.7,114.9,118.5(2J c-f = 21.2Hz), 123.2,126.3,128.4,130.4 (3Jc-f = 8.5Hz) ,133.8,138.3,148.0,157.1,164.8(\1" = 241 ·9Ηζ) ;HRMS(ESI-T0F,[M+H ] + ):calcd for C15H11FN3 252.0937,found 252.0939.
[0037] 实施例3
[0038] 用lc代替实例1中的la,其他条件同实例1,实验结果见表1。
[0039]
[0040] 谱图解析数据2c:
[0041] 4 NMR(DMS0-d6,500MHz) :Sll.57(s,1H) ,7.78-7.98(m,2H),7.79(d,J= 10.8Hz, 1H),7.47-7.51(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,lH),7.27-7.32(m,lH),7.19-7.23(m,lH),6.38 (s,1H);13C 匪R(DMS〇-d6,125MHz):δ77·9,110·2,112·4,120·6,123·9,125·8,127·6, 129.0. 132.6.133.6.135.8.145.4.154.2;HRMS(ESI-T0F,[M+H]+):calcd for C15H11CIN3 268.0642, found 268.0652.
[0042] 实施例4
[0043] 用Id代替走例1由的la.:S:他备件同走例1 .走3合结里见耒1 "
[0044]
[0045]
[0046] 4 NMR(DMS0-d6,500MHz) :Sll.55(s,1H) ,7.87-7.89(111,1H) ,7.77((1, J = 7.85Hz, 1H),7.60-7.62(m,2H),7.43(d,J=7·95Ηζ,1Η),7·25-7.30(m,lH),7.18-7.21(m,2H),6.36 (s,1H);13C 匪R(DMS〇-d6,125MHz):δ78·0,110·2,112·4,120·7,121·1,123·9,125·8, 127.9.131.9.134.0. 135.8.145.4.154.2;HRMS(ESI-T0F,[M+H]+):calcd for Ci5HiiBrN3312.0136,found 312.0142.
[0047] 实施例5
[0048] 用le代替实例1中的la,其他条件同实例1,实验结果见表1。
[0049]
[0050]谱图解析数据2e:
[0051] 咕匪R(DMS0-d6,500MHz) :δ11.49(s,lH),7.80((1, J = 7.8Hz,2H),7.75((1, J = 7·8Ηζ,1Η),7.41((1, J = 7.9Hz,lH),7· 17-7.25(m,4H),6.27(s,lH),2.31(s,3H) ;13C NMR (DMS〇-d6,125MHz):δ21.4,77.6,110.2,112.3,120.6,123.7,125.9,129.7,135.7,137,5, 145.4,155.6;HRMS(ESI-T0F,[M+H] + ):calcd for Ci6Hi4N3248.1188,found 248.1192.
[0052] 实施例6
[0053] 用If代替实例1中的la,其他条件同实例1,实验结果见表1。
[0054]
[0055] 谱图解析数据2f:
[0056] 4 Mffi(DMS0-d6,500MHz):Sll.56(s,lH),7.93-7.95(m,2H),7.77(d,J = 7.7Hz, 1H),7.46-7.48(m,2H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),7.27-7.30(m,lH),7.18-7.21(m,lH),6.36 (s,1H);13C 匪R(DMS〇-d6,125MHz):δ78·1,110·3,112·5,120·8,124·0,125·8,127·6, 129.1,132.7,133.6,135.8,145.4,154.2;HRMS(ESI-T0F,[M+H]+):calcd for C15H11CIN3 268.0642, found 268.0652.
[0057] 实施例7
[0058] 用lg代替实例1中的la,其他条件同实例1,实验结果见表1。
[0059]
[0060]谱图解析数据2g:
[0061] 咕匪R(DMS0-d6,500MHz) :δ11.54(s,lH),7.88((1, J = 7.3Hz,lH),7.79((1, J = 7.9Hz,lH) ,7.54(d ,J = 7.7Hz,lH) ,7.46(d ,J = 7.9Hz , 1H), 7.37-7.43(m, 2H) ,7.30(t ,J = 7.7Hz,lH) ,7.20(t ,J = 7.6Hz,1H),6.28(s,1H);13C NMR(DMS〇-d6,125MHz): 581.8,110.5, 112.6,120.7,124.1,125.7,127.7,129.8,130.8,131.5,125.7,144.6,152.8;HRMS(ESI- T0F,[M+H] + ):calcd for C15H11CIN3 268.0642,found 268.0653.
[0062] 实施例8
[0063] 用lh代替实例1中的la其他条件同实例1,实验结果见表1。
[0064]
[0065] 谱图解析数据2h:
[0066] ΧΗ NMR(DMS0-d6,500MHz) :511.59( s,lH) ,7.92(d,J = 8.5Ηζ,1Η) ,7.80 (d,J = 7.9Hz,lH),7.70-7.72(m,lH),7.50(dd ,J = 8.5,2.0Hz,lH),7.47(d ,J = 8Hz,lH),7.31(t ,J = 7.5Hz,lH),7.21(t,J = 7.6Hz,lH) ,6.33(s,lH) ;13C 匪R(DMS0-d6,125MHz) :δ81.7, 110.4,112.6,120.7,124.2,125.7,127.9,130.1,132.2,133.3,135.7,144.7,151.6;HRMS (ESI-TOF,[M+H] + ):calcd for C15H10CI2N3302.0252,found 302.0249.
[0067] 实施例9
[0068] 用li代替卖例1中的la其他备件同卖例1 .卖骀结里见衷1"
[0069]
[0070] 谱图解析数据2i:
[0071] ΧΗ NMR(DMS〇-de,500MHz):511.61(s,lH),7.96-7.97(m,lH),7.94-7.95(m,lH), 7.69(dd,J = 8.5,2.0Hz,lH) ,7.48-7.51(m,2H) ,7.44(dd,J = 8.9,4.4Hz,lH),7.13-7.17 (m, 1H) ,6·38(s,1H) ;13C NMR(DMS〇-d6,125MHz) :δ82.9,102.7(2Jc-f = 28.5Hz) ,115.7(2Jc-f = 24.8Hz),117.9(3Jc-f=9.5Hz),130.5(3J c_f 7·8Ηζ),132·5,133.9,137·1,137·7,138.1, 151.5,159.6,162.2(^0^ = 248.5Hz) ;HRMS(ESI-T0F, [M+H] + ): calcd for CisHioBrFNs 330.0042,found 330.0051.
[0072] 实施例10
[0073] 用1 j代替实例1中的la,其他条件同实例1,实验结果见表1。
[0074]
[0075] 堵图孵机数聒幻:
[0076] ΧΗ NMR(DMS0-d6,500MHz):5ll.51(s,lH) ,7.80(d,J = 7.8Hz,2H) ,7.60-7.70(m, 1H) ,7.40(dd,J = 8.6,4.3Hz,lH) ,7.22(d,J = 7.7Hz,2H) ,7.09-7.11 (m, 1H) ,6.27(s,lH), 2.32(s,3H,CH3);13C NMR(DMS〇-d6,125MHz) :δ21·3,77.6,97.8(2Jc-f = 28.4Hz), 110.6(2Jc-f = 24.9Hz),112.9(3Jc-f=11.4Hz),125.9,129.6,131.8,132.2,137.7,146.7,156.2,157.3 (= 236.7Hz) ;HRMS(ESI-T0F, [M+H] + ): calcd for CieHisFNs 266.1094 , found 266.1086.
[0077] 表 1
[0078]
【主权项】
1. 一种多取代苯并[4,5]咪挫并[l,2-b]化挫衍生物的制备方法,所述多取代苯并[4, 引咪挫并[l,2-b]化挫衍生物具有式I所示的结构:式I中,其中Ri选自氨原子、氣原子、甲基;R2选自苯基和取代苯基,取代原子是氣原子、 氯原子、漠原子、甲基;其特征在于,WN-(2-漠芳基)-5-芳基-1H-化挫-3-胺类化合物为前 体,在碳酸飽、舰化亚铜和配体3-(咪挫烧-2-亚基)戊烧-2,4-二酬的作用下,溶剂中加热快 速反应完毕得到式I所示的多取代苯并[4,5]咪挫并[l,2-b]化挫衍生物;该制备方法用W 下方程式表示:2. 根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应底物为N-(2-漠芳基)-5-芳基- 1H-化挫-3-胺类化合物,加入相对于反应底物摩尔比为2的碳酸飽和相对于反应底物摩尔 比均为0.2的催化剂Cul、配体3-(咪挫烧-2-亚基)戊烧-2,4-二酬,溶剂为DMSO且在使用前 无需经过无水处理,120°C揽拌反应。3. 根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于反应时间为10分钟,反应溫度为120°C。
【文档编号】C07D487/04GK105837579SQ201610369519
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】文丽荣, 崔涛, 李明
【申请人】青岛科技大学
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