一种手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡l-扁桃酸酯配合物及其制备方法与应用
【专利摘要】本发明公开的一种手性有机锡羧酸酯三(2?甲基?2?苯基)丙基锡L?扁桃酸酯配合物，为如下结构式(1)的合物。本发明还公开了手性有机锡羧酸酯三(2?甲基?2?苯基)丙基锡L?扁桃酸酯配合物的制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利说明】
一种手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸 酯配合物及其制备方法与应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种手性有机锡羧酸酯三（2-甲基-2-苯基）丙基锡L-扁桃酸酯配合 物，及其制备方法，以及该配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 有机锡是一类含有Sn-C键的金属有机化合物，具有较高的生物活性，在杀菌、杀 虫、抗癌药物制备等领域有着广泛的应用前景。已有的研究表明，有机锡中的烃基R是决定 化合物抗癌活性高低的主要因素，如，环己基、正丁基和苯基锡化合物的抗癌活性较强，乙 基次之，甲基则几乎无抗癌活性。配体的结构对配合物的抗癌活性以及杀灭癌细胞的广谱 性也起着重要的作用，实验证明，有机锡羧酸酯配合物的生物活性往往比相应的有机锡化 合物高，如:欧洲专利EP0177785B1公开的双[三(2-甲基-2-苯基丙基)锡]单羧酸酯比双[三 (2-甲基-2-苯基丙基)锡]氧化物具有更强的生物活性.
[0003] 基于双[三(2-甲基-2-苯基丙基)锡]氧化物是经实验证明具有较好生物活性的物 质，本发明选择双[三(2-甲基-2-苯基丙基)锡]氧化物，与手性配体L-扁桃酸，在一定条件 下反应，合成得到了对人结肠癌细胞（Colo205)、人肝癌细胞（HepG2)、人乳腺癌细胞 (MCF7)、人宫颈癌细胞(Hela)、人肺癌细胞(NCI-H460)的抑制活性较强的化合物，为开发抗 癌药物提供了新途径。
【发明内容】
[0004] 针对上述现有技术存在的问题，本发明的第一目的是提供了一种手性有机锡羧酸 酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物。
[0005] 本发明的第二目的是提供上述手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁 桃酸酯配合物的制备方法。
[0006] 本发明的第三目是提供上述手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃 酸酯配合物在制备药物中的应用。
[0007] 为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：
[0008] 作为本发明第一方面的一种手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃 酸酯配合物，其为如下结构式(1)的化合物：
[0009]
[0010] 本发明的手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物经元素 分析、红外光谱分析、核磁共振谱及X-射线单晶结构分析，结果如下：
[0011] 元素分析(C38H46〇3Sn):理论值:(：，68.17;!1，6.93。测定值:(：，68.01 ;!1，6.85。
[0012] IR(KBr，cm-1): 3458v(〇-H)，3055，3026，2959，2922，289〇v(C-H)，1659vas(C00-)， 1447vs(C00-)，554v(Sn-C)，43〇v(Sn-〇)。
[0013] 咕匪R(CDC13,500MHz)，δ(ρρπι) :6.98-7.43(m，20H，Ph-H) ;4.99(d，lH，PhCH (0H)-)；3.75(d,lH,PhCH(0H)-)；1.10(s,18H,Me-H)；1.08(s,6H,SnCH2-)〇
[0014] 13C NMR(CDC13,125MHz)，S(ppm):32.52(Me-C) ;32.67(Me2PhC-);37.48(SnCH2-);73.60(PhCH(0H)-);125.13，125.92，126.50，127.70，128.11，128.39，140.04，150.53(Ph- C)，176.69(-C00)。
[0015] 119Sn NMR(CDCl3，186MHz)，S(ppm):113.69。
[0016] 本发明的手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物为晶体 结构，其晶体学数据：晶体属三斜晶系，空间群./l，a = 0.98983(7)nm，b = 1.16994(8)nm，c = 1.69622(ll)nm，a = 96.8970(10)。，β=102·9520(10)。，γ =110.6290(10)。，Z = 2，V = 1.7484(2)nm3，Dc = 1.272Mg · m-3，y(MoKa)=0.763mm-1，F(000)=696,2.34。<θ<27·55。， 晶体尺寸：〇·21χΟ·19χ 0.18mm，R = 0.0404，wR = 0.1135。
[0017] 本发明的手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物结构特 点是：中心锡原子与三个碳原子和一个氧原子配位，形成了畸变四面体构型。
[0018] 作为本发明第二方面的一种手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃 酸酯配合物的制备方法，在反应容器中按顺序依次加入L-扁桃酸1~3mmo 1、氧化双[三(2- 甲基-2-苯基）丙基锡]0.5~1.5mmol、溶剂无水甲醇30~70mL，在搅拌回流下反应8~12h; 冷却，过滤，滤液旋转蒸发，得白色固体;然后用二氯甲烷-甲醇重结晶，其中，二氯甲烷与甲 醇的体积比为1:20~1:10,在25~35°C条件下，控制溶剂挥发结晶，得无色透明晶体，即为 三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物。
[0019] 作为本发明第三方面的手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯 配合物在制备药物中的应用，其是在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0020]
【申请人】对上述手性配合物进行了体外抗肿瘤活性确认研究，确认该配和物具有抗 肿瘤生物活性，也就是说上述手性配合物的用途是在制备抗肿瘤药物中的应用，具体地说 就是在制备抗结肠癌或肝癌或乳腺癌或人宫颈癌或肺癌药物中的应用。
[0021] 本发明的手性有机锡羧酸酯三（2-甲基-2-苯基）丙基锡L-扁桃酸酯配合物，可以 其为原料制备抗结肠癌、抗肝癌、抗乳腺癌、抗宫颈癌、抗肺癌药物。与目前普遍使用的铂类 抗癌药物相比，本发明的有机锡配位聚合物具有抗癌活性高、成本低、制备方法简单等特 点，为开发抗癌药物提供了新途径。
【附图说明】
[0022] 图1是手性有机锡羧酸酯三（2-甲基-2-苯基）丙基锡L-扁桃酸酯配合物晶体分子 结构图。
【具体实施方式】
[0023] 通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施 例的任何限制。
[0024] 实施例1:
[0025]手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物的制备：
[0026] 在圆底烧瓶中按顺序依次加入L-扁桃酸lmmol、氧化双[三(2-甲基-2-苯基）丙基 锡]0.5mmol、溶剂无水甲醇30mL，在搅拌回流下反应8h;冷却，过滤，滤液旋转蒸发，得白色 固体;然后用二氯甲烷-甲醇重结晶，在25~35°C条件下，控制溶剂挥发结晶，得无色透明晶 体，即为三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物，产率:70 %，恪点:89~91°C。
[0027]元素分析(C38H46〇3Sn):理论值:(：，68.17;!1，6.93。测定值 :(：，68.01;!1，6.85。
[0028] IR(KBr，cm-1): 3458v(〇-H)，3055，3026，2959，2922，289〇v(C-H)，1659vas(C00-)， 1447vs(C00-)，554v(Sn-C)，43〇v(Sn-〇)。
[0029] 咕匪R(CDC13,500MHz)，δ(ρρπι) :6.98-7.43(m，20H，Ph-H) ;4.99(d，lH，PhCH (0H)-)；3.75(d,lH,PhCH(0H)-)；1.10(s,18H,Me-H)；1.08(s,6H,SnCH2-)〇
[0030] 13C NMR(CDC13，125MHz)，δ(ppm): 32 · 52(Me-C); 32 · 67(Me2PhC_); 37 · 48(SnCH2-); 73.60(PhCH(0H)-);125.13，125.92，126.50，127.70，128.11，128.39，140.04，150.53(Ph- C)，176.69(-C00)。
[0031] 119Sn NMR(CDCl3，186MHz)，S(ppm):113.69。
[0032] 晶体学数据：晶体属三斜晶系，空间群户I，a = 0 · 98983(7)nm，b = 1 · 16994(8)nm，c = 1.69622(ll)nm，a = 96.8970(10)。，β=102·9520(10)。，γ =110.6290(10)。，Z = 2，V = 1.7484(2)nm3，Dc = 1.272Mg · m-3，y(MoKa)=0.763mm-1，F(000)=696,2.34。<θ<27·55。， 晶体尺寸：〇·21χΟ·19χ 0.18mm，R = 0.0404，wR = 0.1135。
[0033] 实施例2:
[0034] 手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物的制备：
[0035] 在圆底烧瓶中按顺序依次加入L-扁桃酸1.5mmol、氧化双[三(2-甲基-2-苯基）丙 基锡]0.75mmol、溶剂无水甲醇40mL，在搅拌回流下反应9h;冷却，过滤，滤液旋转蒸发，得白 色固体;然后用二氯甲烷-甲醇重结晶，在25~35°C条件下，控制溶剂挥发结晶，得无色透明 晶体，即为三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物，产率:66 %，恪点:89~91°C。 [0036]元素分析(C38H46〇3Sn):理论值:(：，68.17;!1，6.93。测定值 :(：，68.01;!1，6.85。
[0037] IR(KBr，cm-1): 3458v(〇-H)，3055，3026，2959，2922，289〇v(C-H)，1659vas(C00-)， 1447vs(C00-)，554v(Sn-C)，43〇v(Sn-〇)。
[0038] 咕匪R(CDC13,500MHz)，δ(ρρπι) :6.98-7.43(m，20H，Ph-H) ;4.99(d，lH，PhCH (0H)-)；3.75(d,lH,PhCH(0H)-)；1.10(s,18H,Me-H)；1.08(s,6H,SnCH2-)〇
[0039] 13C NMR(CDC13，125MHz)，δ (ppm): 32 · 52(Me-C); 32 · 67(Me2PhC_); 37 · 48(SnCH2-); 73.60(PhCH(0H)-);125.13，125.92，126.50，127.70，128.11，128.39，140.04，150.53(Ph- C)，176.69(-C00)。
[0040] 119Sn NMR(CDCl3，186MHz)，S(ppm):113.69。
[0041 ]晶体学数据：晶体属三斜晶系，空间群户I，a = 0 · 98983 (7)nm，b = 1 · 16994 (8)nm，c = 1.69622(ll)nm，a = 96.8970(10)。，β=102·9520(10)。，γ =110.6290(10)。，Z = 2，V = 1.7484(2)nm3，Dc = 1.272Mg · m-3，y(MoKa)=0.763mm-1，F(000)=696,2.34。<θ<27·55。， 晶体尺寸：〇·21χΟ·19χ 0.18mm，R = 0.0404，wR = 0.1135。
[0042] 实施例3:
[0043] 手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物的制备：
[0044] 在圆底烧瓶中按顺序依次加入L-扁桃酸2. Ommol、氧化双[三(2-甲基-2-苯基)丙 基锡]l.Ommol、溶剂无水甲醇50mL，在搅拌回流下反应10h;冷却，过滤，滤液旋转蒸发，得白 色固体;然后用二氯甲烷-甲醇重结晶，在25~35°C条件下，控制溶剂挥发结晶，得无色透明 晶体，即为三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物，产率:69 %，恪点:89~91°C。 [0045]元素分析(C38H46〇3Sn):理论值:(：，68.17;!1，6.93。测定值 :(：，68.01;!1，6.85。
[0046] IR(KBr，cm-1): 3458v(〇-H)，3055，3026，2959，2922，289〇v(C-H)，1659vas(C00-)， 1447vs(C00-)，554v(Sn-C)，43〇v(Sn-〇)。
[0047] 咕匪R(CDC13,500MHz)，δ(ρρπι) :6.98-7.43(m，20H，Ph-H) ;4.99(d，lH，PhCH (0H)-)；3.75(d,lH,PhCH(0H)-)；1.10(s,18H,Me-H)；1.08(s,6H,SnCH2-)〇
[0048] 13C NMR(CDC13，125MHz)，δ (ppm): 32 · 52(Me-C); 32 · 67(Me2PhC_); 37 · 48(SnCH2-); 73.60(PhCH(0H)-);125.13，125.92，126.50，127.70，128.11，128.39，140.04，150.53(Ph- C)，176.69(-C00)。
[0049] 119Sn NMR(CDCl3，186MHz)，S(ppm):113.69。
[0050] 晶体学数据：晶体属三斜晶系，空间群/^4 = 0.98983(7) nm，b=1.16994 (8) nm，c = 1.69622(ll)nm，a = 96.8970(10)。，β=102·9520(10)。，γ =110.6290(10)。，Z = 2，V = 1.7484(2)nm3，Dc = 1.272Mg · m-3，y(MoKa)=0.763mm-1，F(000)=696,2.34。<θ<27·55。， 晶体尺寸：〇·21χΟ·19χ 0.18mm，R = 0.0404，wR = 0.1135。
[0051 ] 实施例4:
[0052]手性有机锡羧酸酯三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物的制备：
[0053] 在圆底烧瓶中按顺序依次加入L-扁桃酸3. Ommol、氧化双[三(2-甲基-2-苯基）丙 基锡]1.5_〇1、溶剂无水甲醇70mL，在搅拌回流下反应12h;冷却，过滤，滤液旋转蒸发，得白 色固体;然后用二氯甲烷-甲醇重结晶，在25~35°C条件下，控制溶剂挥发结晶，得无色透明 晶体，即为三(2-甲基-2-苯基)丙基锡L-扁桃酸酯配合物，产率:72 %，恪点:89~91°C。
[0054] 元素分析（C38H46〇3Sn):理论值：C，40.19 ;H，3.63 ;N，1.80.测定值：C，41.03 ;H， 3.58；N1.84〇
[0055] 元素分析(C38H46〇3Sn):理论值:(：，68.17;!1，6.93。测定值 :(：，68.01;!1，6.85。
[0056] IR(KBr，cm-1): 3458v(〇-H)，3055，3026，2959，2922，289〇v(C-H)，1659vas(C00-)， 1447vs(C00-)，554v(Sn-C)，43〇v(Sn-〇)。
[0057] 咕匪R(CDC13,500MHz)，δ(ρρπι) :6.98-7.43(m，20H，Ph-H) ;4.99(d，lH，PhCH (0H)-)；3.75(d,lH,PhCH(0H)-)；1.10(s,18H,Me-H)；1.08(s,6H,SnCH2-)〇
[0058] 13C NMR(CDC13，125MHz)，δ (ppm): 32 · 52(Me-C); 32 · 67(Me2PhC_); 37 · 48(SnCH2-); 73.60(PhCH(0H)-);125.13，125.92，126.50，127.70，128.11，128.39，140.04，150.53(Ph- C)，176.69(-C00)。
[0059] 119Sn NMR(CDCl3，186MHz)，S(ppm):113.69。
[0060] 晶体学数据：晶体属三斜晶系，空间群,a = 0 · 98983 (7)nm，b = 1 · 16994 (8)nm，c = 1.69622(ll)nm，a = 96.8970(10)。，β=102·9520(10)。，γ =110.6290(10)。，Z = 2，V = 1.7484(2)nm3，Dc = 1.272Mg · m-3，y(MoKa)=0.763mm-1，F(000)=696,2.34。<θ<27·55。， 晶体尺寸：〇·21χΟ·19χ 0.18mm，R = 0.0404，wR = 0.1135。
[0061] 试验例：本发明的手性有机锡羧酸酯三（2-甲基-2-苯基）丙基锡L-扁桃酸酯配合 物，其体外抗癌活性测定是通过MTT实验方法实现的。
[0062] MTT 析法：
[0063] 以代谢还原3_(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5_diphenyltetrazolium bromide为基础。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色 结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMS0)能溶解细胞 中的甲瓒，用酶标仪测定特征波长的光密度，可间接反映活细胞数量。
[0064]采用MTT法来测定有机锡配位物对人结肠癌细胞(C〇1〇205)、人肝癌细胞(HepG2)、 人乳腺癌细胞(MCF7)、人子宫颈癌细胞(Hela)、人肺癌细胞(H460)的抑制活性。
[0065] 细胞株及培养体系：(：〇1〇205，此?62，]\?^7，他13和!1460细胞株取自美国组织培养 库(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI 1640(GIBI⑶公司）培养基，在5% (体积分数)C02、37 °C饱和湿度培养箱内进行体外培养。
[0066]测试过程:将测试药液(0.1 nM-lOuM)按照浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中， 每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药）、对照组（只加 培养液和细胞，不加测试药)和空白组（只加培养液，不加细胞和测试药）。将加药后的孔板 置于37°C，5%C02培养箱中培养72h。对照药物的活性按照测试样品的方法测定。在培养了 72h后的孔板中，每孔加 MTT40uL(用D-Hanks缓冲液配成4mg/mL)。在37°C放置4h后，移去上 清液。每孔加150uL DMS0，振荡5min，使Formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在570nm 波长处检测各孔的光密度。
[0067] 数据处理:数据处理使用Graph Pad Prism version5.0程序，化合物IC5Q通过程序 中具有S形剂量响应的非线性回归模型进行拟合得到。
[0068]以MTT分析法对人结肠癌细胞(C〇1〇205)细胞株、人肝癌细胞(HepG2)细胞株、人乳 腺癌细胞(MCF7)细胞株、人宫颈癌细胞(Hela)细胞株、人肺癌细胞(H460)细胞株进行分析， 测定其IC5Q值，结果如表1所示，结论为：由表中数据可知，本发明的抗癌药物，对人结肠癌、 人肝癌、人乳腺癌、人宫颈癌、人肺癌抗癌活性较高，可作为抗癌药物的候选化合物。
[0069]表1手性有机锡羧酸酯三（2-甲基-2-苯基）丙基锡L-扁桃酸酯配合物抗癌药物体 外活性测试数据
【主权项】
1. 一种手性有机锡簇酸醋Ξ(2-甲基-2-苯基)丙基锡心扁桃酸醋配合物，其特征为如 下结构式(1)的化合物：2. 如权利要求1所述的一种手性有机锡簇酸醋Ξ(2-甲基-2-苯基）丙基锡レ扁桃酸醋 配合物，其特征所述结构式(1)的配合物为晶体结构，晶体学数据:Ξ斜晶系，空间群巧'，a = 0.98983(7)nm，b = 1.16994(8)nm，c=l. 69622( ll)nm，a = 96.8970( 10 )。，β= 102.9520 (10)。，丫 =110.6290(10)。，Z = 2，V=1.7484(2)nm3;分子中的中屯、锡与配位原子构成四配 位崎变四面体构型。3. 权利要求1或2所述的一种手性有机锡簇酸醋Ξ(2-甲基-2-苯基)丙基锡心扁桃酸醋 配合物的制备方法，其特征在于，在反应容器中按顺序依次加入k扁桃酸1~3mmol、氧化双 [Ξ (2-甲基-2-苯基)丙基锡]0.5~1.5mmol、溶剂无水甲醇30~70mL，在揽拌回流下反应8 ~12h;冷却，过滤，滤液旋转蒸发，得白色固体;然后用二氯甲烧-甲醇重结晶，其中，二氯甲 烧与甲醇的体积比为1:20~1:10,在25~35°C条件下，控制溶剂挥发结晶，得无色透明晶 体，即为Ξ (2-甲基-2-苯基)丙基锡k扁桃酸醋配合物。4. 权利要求1或2所述的一种手性有机锡簇酸醋Ξ(2-甲基-2-苯基)丙基锡心扁桃酸醋 配合物在制备抗癌药物中的应用。5. 权利要求4所述的应用，其中所述癌为结肠癌、肝癌、乳腺癌、人宫颈癌或肺癌。
【文档编号】C07F7/22GK105837620SQ201610182847
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年3月28日
【发明人】张复兴, 邝代治, 冯泳兰, 朱小明, 庾江喜, 蒋伍玖, 李俊华, 王剑秋
【申请人】衡阳师范学院